小剂量肝素治疗脓毒症30例临床分析①

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(广西壮族自治区人民医院,广西 南宁 530021 E-mail：linyongjunicu@163.com)

脓毒症(sepsis)是指感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),易并发多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率高。研究发现[1],凝血系统异常在脓毒症的发生、发展过程中具有重要作用。脓毒症时凝血系统活化,并与炎症反应相互影响,互为因果。人类重组活化蛋白C(rhAPC)在脓毒症抗凝治疗中的疗效确切,因其价格昂贵,临床应用受到限制。肝素具有抗凝及抗炎作用,在脓毒症的应用中尚存在争议。现将重症监护病房(ICU)中的脓毒症患者,采用随机对照的方法,观察小剂量肝素对脓毒症患者凝血功能、炎症反应及疾病预后的影响,为其对脓毒症患者的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2006年 6月～2008年 12月住我院内科ICU脓毒症患者 52例,其中男 29例,女 23例,年龄(55±7)岁。入选标准：符合2003年国际脓毒症定义讨论公报诊断标准;排除标准：①年龄＜18周岁;②器官移植术后;③有严重脑外伤、脑动脉瘤、动静脉畸形病史及消化道出血;④存在出血倾向(PLT＜30×109/L)。所有入选患者急性生理学与慢性健康状况Ⅱ(APACHEⅡ)评分为(20.9±6.8)分。研究采用前瞻性随机分组,按患者的入院住院号,尾数为单数者分配入对照组,尾数为双数的入治疗组。①对照组22例,其中男12例,女10例;年龄(52±9)岁;入ICU 时APACHEⅡ评分为(19.3±5.7)分;原发疾病：重症胰腺炎9例,严重肺部感染 7例,化脓性胆管炎3例,肝脓肿2例,细菌性脑炎1例。②治疗组30例,其中男17例,女 13例;年龄(57±8)岁;入 ICU 时APACHEⅡ评分为(22.1±7.0)分。原发疾病：重症胰腺炎 12例,严重肺部感染11例,化脓性胆管炎5例,肝脓肿1例,腹膜炎1例。两组患者入院时在性别、年龄、APACHEⅡ评分差异均无显著性(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组参照国际脓毒症及脓毒症休克治疗指南,早期广谱抗生素、液体复苏、预防应激性溃疡、控制血糖、脏器支持和基础病因治疗等。治疗组在常规治疗基础上加低分子肝素钠5 000u每隔12h,皮下注射,疗程7天,如有明显出血倾向、低凝状态或患者死亡,立即停用。

1.3 观察指标 两组治疗前及治疗第3天、第7天采用APACHEⅡ系统进行疾病的危重程度评分,同时监测血小板(PLT)、纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体、凝血活酶时间(APTT),凝血酶原时间(PT)等凝血指标。清晨空腹取外周静脉血6ml,ELISA法测定血清肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)水平以及静脉血乳酸水平,比较两组治疗过程中DIC发生率、28天病死率、观察患者治疗过程中的出血情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后炎症因子、乳酸及APACHEⅡ评分比较两组治疗前APACHEⅡ评分、TNF-α、IL-6、乳酸差异无显著性(P＞0.05),治疗后上述指标均呈下降趋势,治疗第7天后与治疗前相比明显下降(P＜0.05),两组相比,TNF-α、IL-6、乳酸下降差异有显著性(P ＜0.05),见表 1。

2.2 两组治疗前后各凝血指标水平比较 两组治疗前后PT、APTT、FDP、PLT检测结果差异均无显著性(P ＞0.05);治疗组治疗后第3天,第7天D-二聚体比治疗前下降明显(P＜0.05),各时间点均明显低于对照组(P＜0.05),见表2。

2.3 两组DIC发病率及28天生存率比较 两组DIC发病率及28天生存率差异均无显著性(P＞0.05),见表3。

3 讨论

脓毒症时机体炎症细胞过度激活,产生并释放大量细胞因子,与凝血系统相互作用,导致凝血功能紊乱。目前已知,全身炎症反应可通过促炎细胞素如IL-6启动外源凝血系统,损伤血管内膜激活内源凝血系统,损伤血管内皮细胞,导致其抗凝功能削弱,内皮细胞合成的纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增加和大量释放,纤溶抑制导致纤维蛋白不能被有效和及时地清除而沉积在微血管床内,可导致器官损害和衰竭。研究发现,脓毒症早期就存在高凝状态[2],凝血功能异常可能影响脓毒症的预后[3]。国外学者研究发现[4,5],PLT及凝血功能的异常可以反映脓毒症的严重程度。鉴于高凝状态及DIC对于脓毒症发生发展及预后的重要影响,抗凝治疗自然成为脓毒症治疗方案的重要组成部分。

表1 两组治疗前后炎性反应、乳酸及APACHEⅡ评分比较 (±s)

表1 两组治疗前后炎性反应、乳酸及APACHEⅡ评分比较 (±s)

注：与治疗前比较,a：P＜0.05,与对照组比较,b：P＜0.05

组别 治疗前 治疗后第3天治疗后第7天治疗组(n=30)APACHEⅡ评分 22.1±7.0 18.3±6.713.62±2.5a TNF-α(μ g/L) 79.9±7.7 70.4±8.3 33.1±8.7ab IL-6(μ g/L) 247.3±46.8 223.7±27.3107.1±9.4ab乳酸(mmol/L) 7.3±2.1 5.7±1.9 2.4±1.3ab对照组(n=22)APACHEⅡ评分 19.3±5.7 18.6±5.3 14.1±3.4a TNF-α(μ g/L) 84.6±9.1 75.4±10.155.1±7.3a IL-6(μ g/L) 253.3±33.5 231.3±40.1 159.5±20.3a乳酸(mmol/L) 6.9±2.3 6.0±2.6 4.8±2.0a

表2 两组治疗前后各凝血指标水平比较 (±s)

表2 两组治疗前后各凝血指标水平比较 (±s)

注：与治疗前比较,a：P＜0.05,与对照组比较：b：P＜0.05

组别 治疗前 治疗后第3天治疗后第7天治疗组(n=30)PT(s) 15.4±5.3 16.1±4.9 14.7±4.8 APTT(s) 49.3±7.4 50.3±8.1 45.7±5.3 FDP(g/L) 3.2±1.1 3.0±1.4 2.9±1.0 PLT(×1012/L) 118.1±9.3 109.2±11.3 100.7±8.9 D-二聚体(mg/L) 2.0±0.6 1.2±0.5ab 0.7±0.3ab对照组(n=22)PT(s) 14.4±4.7 13.3±5.4 15.1±3.2 APTT(s) 48.2±6.8 45.9±6.1 47.6±6.6 FDP(g/L) 3.0±1.1 2.8±1.0 1.9±0.9 PLT(×1012/L) 111.3±10.395.5±9.7 87.3±9.0 D-二聚体(mg/L) 1.9±0.5 2.1±0.6 2.2±0.5

表3 两组DIC发病率及28天生存率比较 (n,%)

肝素除了依赖AT(抗凝血酶)进行抗凝外,还可以诱导TFPI(组织因子途径活化抑制物)释放,拮抗TF;调理黏附分子,抑制血细胞附壁和聚集;促使组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)释放,促进纤溶;促使内皮细胞分泌前列环素(PGI2)等,不仅在阻断凝血功能紊乱和炎症反应的“交叉对话”中发挥独特作用,亦有独立的抗炎作用[6]。临床发现[7],使用低分子量肝素治疗脓毒症可抑制炎性介质和氧自由基的释放。但也存在相反的研究结论,一项对TFPI在脓毒症治疗中疗效观察的国际多中心Ⅲ期临床试验-OPTIMIST[8](The optimized phaseⅢtifacogin in multicenter international sepsis trial)研究发现,在INR＞1.2的患者中,单独使用TFPI治疗组患者28天病死率明显低于安慰剂组,TFPI联合使用肝素的患者28天病死率与安慰剂组差异无显著性。本研究中将低分子肝素用于治疗脓毒症,发现低分子肝素组治疗第7天患者APACHEⅡ评分有下降趋势,IL-6,TNF-a和乳酸显著低于常规治疗组,而TNF-a为炎症反应的始发因子,血清IL-6水平代表脓毒症患者的炎症严重程度[9],血乳酸水平代表微循环情况,因此,推测肝素可能通过抑制IL-6和TNF-a抑制脓毒症的全身性炎症反应,同时还通过抑制微血管内微血栓形成,促使已形成的微血栓溶解而不致出血,从而达到改善微循环的作用。从研究结果中我们还观察到,低分子肝素组患者治疗前后PT、APTT、FDP和PLT差异均无显著性,而D-二聚体,作为高凝后继发纤溶活力增加的特异性标志[10],在低分子肝素治疗组则有显著性下降,考虑肝素对脓毒症的高凝状态具有一定的治疗作用。同时发现,患者DIC发生率及28天病死率虽然与对照组比较差异无显著性,但有下降趋势,考虑到我们研究的病例数较少,且影响脓毒症的预后因素较多,病理生理机制非常复杂,高凝状态只是其中的一部分,其具体机制尚有待于进一步研究。

综上所述,低分子肝素用于脓毒症患者的治疗可抑制脓毒症的全身性炎症反应,临床应用安全,但仍有待进一步更大规模的临床观察研究。

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