PP方案和GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究*

张海燕

(菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000)

肺癌为世界高发肿瘤，其发病率和死亡率在过去的100年间快速上升，目前肺癌已经成为世界范围内人类最重要的死因之一。据统计，全球范围内每年约有140万人被诊断为肺癌， 其中80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，且65% ～70%的病例确诊时已是Ⅲ/Ⅳ期。同样我国肺癌发病率也日益增高，目前已居城市中恶性肿瘤的首位。目前晚期NSCLC的治疗主要依靠以化疗为主的综合治疗[1]，在过去的二十年里，全球针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的研究始终致力于探求可以延长患者生存期、提高缓解率的有效化疗方案。新一代的化疗药紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨等联合铂类延长了患者生存期，改善了患者生存质量。培美曲塞(pemetrexed PEM)是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，不良反应小，与铂类药物联合应用治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)目前受到推崇，美国食品药品管理局(FDA)于2008年9月30日批准培美曲塞与顺铂联用作为治疗非鳞癌NSCLC的一线治疗方案[2]。我院呼吸科、肿瘤科2009年5月～2010年10月对60例无手术指征的Ⅲ期非鳞癌NSCLC患者采用吉西他滨联合顺铂(GP组)与培美曲塞联合顺铂(PP组)治疗进行对比研究，资料完整，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2009年5月～2010年10月在菏泽市立医院呼吸科和肿瘤科经组织学证实的初治晚期NSCLC患者(非鳞癌)60名。纳入标准：①估计手术困难的Ⅲa期及不可手术的Ⅲb期患者；②卡氏评分法>70分；③化疗前血象及肝、肾功能基本正常；外周血白细胞>3.0×109/L、血小板>70×109/L；④预计生存期>3个月； ⑤肺内至少有1个直径超过1 cm可测量的客观病灶。排除标准：①患者要求退出治疗者；②治疗中出现难以耐受的并发症、病情进展可退出研究。符合以上标准者60例，其中男39例，女21例；年龄38～69岁，中位年龄54。5岁，腺癌38例，肺泡癌9例，大细胞癌8例，腺鳞癌3例，未分型2例。Ⅲa期32例， Ⅲb期28例。全部患者签署知情同意书后采用随机数字表法分为两组：PP组29例和GP组31例，两组患者在性别、年龄、病型、分期等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料(例)

1.2治疗方案 GP组：吉西他滨1 250mg/m2， d1,8；顺铂75 mg/m2， d1。PP组：培美曲塞500 mg/m2， d1，顺铂75 mg/m2。培美曲塞用药前一周始，补充维生素B12 1000μg/d，叶酸400μg/d，于输注培美曲塞的前日、当日、次日口服地塞米松0.75mgx5片，每日2次。两方案均为21 d为一周期，两周期后评价疗效。两组用药期间每周复查血象至少2次，治疗中出现Ⅲ/Ⅳ级的白细胞减少或伴出血的血小板减少等，应用G-CSF或自拟生板中药治疗。

1.3评定标准 给药前及给药后每2周期进行详细的病史、体检、体力状况(Karnofsky)、血常规、肝肾功能检查，CT检测肿块大小，毒性与近期疗效。按照RECIST标准[3]评价疗效，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，以CR +PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒性反应按WHO化疗药物毒性反应分级标准判定为0～Ⅳ度。用药不足2周期不作疗效评价，但统计不良反应。

1.4统计学处理 使用SPSS 13.0软件包进行统计，计数资料比较采用卡方检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1临床疗效 60例患者均按计划完成了2周期以上化疗。经过胸部CT复查，吉西他滨加顺铂组和培美曲塞加顺铂组的有效率分别为41.9%和48.3%，见表2。两组有效率差异无统计学意义(χ2=0.042，P=0.837>0.05)。大多数患者胸闷、气急、咳嗽、咯痰等症状有所减轻，生活质量有所提高，一般情况有所改善，KPS评分平均稳定在70分以上。

表2 两组近期疗效

2.2不良反应 不良反应主要为Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制及胃肠道反应，Ⅲ/Ⅳ度不良反应发生率极低。两组均无治疗相关性死亡病例。PP组和GP组在胃肠道副作用(χ2=0.020，P>0.05)、、 粒细胞减少(χ2=0.322，P>0.05)、肝功能损害(χ2=1.935，P>0.05)方面都没有差异，红细胞减少(χ2=4.207，P<0.05) 和血小板减少(χ2=5.050，P<0.05) 有统计学差异，培美曲塞加顺铂组好于吉西他滨加顺铂组。见表3。

表3 不良反应 [例(% )]

3 讨 论

培美曲塞是多靶点新型叶酸拮抗剂，它通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，干扰细胞的复制，从而抑制肿瘤的生长。它阻断了DNA复制和细胞分裂所需要的多个酶，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，抑制细胞增殖[4]。吉西他滨为脱氧胞嘧啶核苷的类似物，为核苷酸还原酶抑制剂，通过抑制DNA合成及促进凋亡的作用发挥抗肿瘤作用。顺铂可与细胞内亲核基团结合，主要与DNA链上的碱基作用，引起DNA复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂。本研究治疗60例晚期非鳞癌患者，并研究比较用吉西他滨加顺铂和培美曲塞加顺铂治疗晚期NSCLC，发现两种治疗方案的疗效相当。但后者引起的红细胞减少和血小板减少方面的副作用少于前者，有统计学差异。培美曲塞主要毒副作用为II～Ⅳ度白细胞减少、贫血及血小板减少等，但较轻微。补充叶酸和维生素B12能够减少化疗过程中上述物质的缺乏，，口服地塞米松可预防皮疹的发生。本组病人均予以地塞米松口服及补充叶酸和维生素，未有皮疹发生。骨髓抑制经对症处理后好转。

总之，培美曲塞与顺铂联合治疗晚期非小细胞肺癌可获较高疗效，且毒性低，耐受性、安全性好，对非鳞癌患者是目前较为理想的方案。

[1] PirkerR, MinarW. Chemotherapy of advanced non-small cell Lung cancer[J]. FrontRadiatTherOnco,l 2010, 42: 157-163.

[2] 母连军.培美曲塞获准作为非小细胞肺癌的一线治疗药[J].国外医药抗生素分册, 2008, 29(6): 285-286.

[3] HensingTA, Peterman AH, SchellMJ,et al.The impact of age on toxicity, response rate, quality of life, and survival in patients with advanced stageⅢb or Ⅳ non-small cell lung carcinoma treatedwith carboplatin and paclitaxel[J]Cancer, 2003; 98(4): 779-88.

[4] Chattopadhyay S,Moran RG,Goldman ID. Pemetrexed: biochemical and cellular pharmacology, mechanisms, and clinical applications[J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(2): 404-417.