甲氨蝶呤单用及与白芍总苷联用治疗幼年类风湿性关节炎的临床疗效比较*

孙 勇

(泰山医学院附属泰山医院儿内科，山东 泰安 271000)

幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是指16岁以前发病的以慢性滑膜炎为主要特征、伴有全身多系统损害的儿童关节炎，是造成儿童残疾的首要病因。可以用羟氯喹、青霉胺、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、硫唑嘌呤等药物治疗多关节型JRA[1][2]，虽较以往采用非甾体抗炎药物、皮质激素治疗有很大的进步，疗效、预后明显改善，但因细胞毒药物不良反应较大，对儿童生长发育有一定影响。已有研究[3][4]表明，白芍总甙(total glucosides of paeony, TGP)具有抗炎及免疫调节作用，能有效的治疗RA，且因其为中成药，不良反应也较少，故我们借鉴治疗成人类风湿关节炎的经验用白芍总甙(TGP)和甲氨蝶呤(MTX)联合治疗多关节型JRA，并与单用MTX治疗进行疗效的比较，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象

患儿共51例，均符合2001年国际风湿病学会联盟提出的幼年类风湿性关节炎(JRA)的诊断标准[5]，且为病情活动期，近期未接受糖皮质激素或抗JRA药物治疗，无心、肝、肾等重要脏器疾病。随机分为MTX组及MTX+TGP组，MTX组25例，男12例，女13例，年龄2-14岁，平均年龄8岁，病程5～36个月，中位数14个月；MTX+TGP组26例，男12例，女14例，年龄1.5～14岁，平均年龄7.6岁，病程4～38个月，中位数13.5个月，两组在性别、年龄、病程及病情等比较，差异无显著性(P>0.05)。

1.2 治疗方法

MTX组患儿给予甲氨蝶呤10 mg/m2，每周1次口服; MTX+TGP组患儿口服同样剂量的甲氨蝶呤治疗，加服白芍总苷胶囊3～6 mg/kg/d，共维持26周，到疾病完全缓解以后减量维持治疗1年左右。

1.3 疗效评估

对治疗前及治疗后12周、26周患儿的下列指标进行观察：晨僵时间、关节压痛数、关节压痛指数、关节肿胀数、关节肿胀指数、血沉、C-反应蛋白；并计算上述7项指标的改善百分率，改善百分率= (治疗前值-治疗后值) /治疗前值×100%，再将各项指标的改善百分率相加除项目数，求得总平均改善百分率，根据总平均改善率进行疗效评估。无效:总平均改善率<29%，有效:总平均改善率30%～49%，显效:总平均改善率50%～74%，缓解:总平均改善率≥75%。

1.4 统计学方法

两组同阶段各项观察指标比较采用t检验；疗效之间的比较采用χ2检验；不良反应组间比较采用随机区组方差分析(F检验)。

2 结 果

2.1 疗效分析

MTX+TGP组患儿治疗12、26周后的总有效率分别为80.8%、100%，而MTX组分别为24%、84%，两组比较差异有显著性(P<0.01)(表1)。

表1 两组患儿治疗后各阶段临床疗效比较

两组治疗前后各项指标比较详见表2。治疗前两组各项指标差异均无显著性(P>0.05)；治疗12周、26周，两组患儿的临床症状、关节的整体功能和实验室指标较治疗前均有显著改善(P<0.01)，MTX+TGP组的疗效优于MTX组，除治疗12周的晨僵时间、关节压痛数、血沉及CRP差异无显著性外(P>0.05)，其余各项指标差异均具有显著性(P<0.01)。

表2 两组患儿治疗前后各项临床指标的变化及比较(均数±标准差)

注：MTX+TGP组与MTX组同一时点比较：*P<0.01。

2.2 不良反应

TGP+MTX组出现不良反应4例，其中腹胀、腹泻3例，头痛1例；发生率15%。MTX组出现不良反应5例，其中恶心、纳差2例，皮疹1例，口腔炎1例，白细胞轻度减少1例；发生率20%。两组比较，差异无显著性(P>0.05)。两组均未出现肝、肾功损害；两组均无因不良反应停药者，对于MTX组白细胞轻度减少的患儿应定期随访，并逐渐减少MTX用量。

3 讨 论

MTX可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合并阻止二氢叶酸向四氢叶酸转化，抑制甲基化反应，从而干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成，发挥抗细胞增殖的作用; 另外，甲氨蝶呤被细胞摄入，转化为长效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，使细胞内腺苷释放增加，产生抗炎和免疫抑制效应[6]。MTX是治疗RA及JRA使用最广泛的药物，但其较重的胃肠道反应、肝损害、溃疡性口腔炎、皮疹及骨髓抑制、间质性肺炎等不良反应使不少RA及JRA患者不能坚持长期用药。TGP为从传统中药白芍干燥根中提取的有效成分，具有养血柔肝敛阴、缓急止痛等功能，药理研究表明其具有双向免疫调节、抗炎和镇痛作用及功效[7,8]。临床研究显示，TGP治疗RA的疗效与MTX相当，可改善RA的病情，且不良反应轻[4]，因此TGP在JRA中也得到了广泛的应用，且其疗效显著[9]。

我们比较了单用MTX和MTX联合TGP治疗活动性JRA的临床疗效，结果显示临床症状、体征及实验室炎症指标均有显著改善。而且治疗12周后MTX+TGP组的总有效率即显著高于MTX组，提示联合治疗组抗炎、镇痛和免疫调节作用出现较早，病情改善较快；连续用药至26周疗效仍有显著性差异，而且在疗效显著的同时，联合用药并没有增加不良反应发生率。且曾有在成人RA中的研究表明，MTX+TGP联合治疗时较单用MTX明显减少MTX的使用剂量仍可维持良好的疗效[10]。因儿童处于生长发育时期，长期大量的甲氨蝶呤治疗对其生长发育有一定影响，而TGP作为中成药无明显严重不良反应，故MTX+TGP联合治疗在保证疗效的同时，可尝试减少MTX的用量，以减少对患儿的损伤。

综上，单用MTX与TGP+MTX联合治疗方案都是治疗JRA的有效方案。与单用MTX方案比较，TGP+MTX联合方案起效快，疗效更显著，且可尝试减少MTX的用量[10]，使其安全性更大。

[1] 王慕逖.儿科学[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2001:183-185.

[2] 高洁生，吴轰，田静.来氟米特和甲氨蝶呤联合治疗幼年类风湿性关节炎21例报告[J]. 中华儿科杂志,2003,41(6):435-438.

[3] 梁君山，陈敏珠，徐淑云.白芍总甙对大鼠佐剂性关节炎及其免疫功能的影响[J].中国药理学与毒理学杂志,1990,4(4)∶258-261.

[4] 王志坚，陈敏珠，孙桂花,等.白芍总甙治疗类风湿节关炎的临床药理研究[J].中国药理学通报,1994,10(2)∶117-122.

[5] 何晓琥.幼年特发性关节炎—国际风湿病学会联盟新分类标准讨论稿[J].中华儿科杂志, 2002, 40 (5): 254-255.

[6] Burmester GR, Stuhlmuller B, Keyszer G, et al. Mononuclear phagocytes and rheumatoid synovitis Mastermind or workhorse in arthritis[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40(1): 5-8.

[7] 张泓.白芍总甙的免疫调节作用及机理[J].中国药理学与毒理学杂志,1990,4(3)∶190-193.

[8] 葛志东，周爱武，王斌,等.白芍总甙和白芍总甙去除芍药甙对佐剂性关节炎大鼠的免疫调节作用[J].中国药理学通报,1995,11(4):303-305.

[9] 童海燕，水跃翔. 白芍总苷胶囊为主治疗幼年类风湿性关节炎42例[J].浙江中医杂志,2009,44(7):543.

[10] 杜君宏,董秉丹.甲氨喋呤单用及与白芍总甙联用治疗类风湿关节炎的临床疗效比较[J].中国中西医结合杂志,2005,25(6):540-542.