分析药物学之父——詹姆斯·怀特·布莱克爵士

郭晓强

讲师，解放军白求恩军医学院生化教研室，石家庄 050081

20世纪下半叶，人类平均寿命得到极大提高，这一方面得益于相对和平的环境减少了战争引起的巨大人员伤亡，另一方面则在于人类社会的全面进步，尤其是医学的快速、迅猛发展发挥了尤为重要的作用。药物学是医学中快速发展的学科之一，大量新药的研发成功和推广应用在许多疾病的防治方面都发挥了极为重要的作用。药物学的蓬勃发展得益于许多药物学家的艰苦努力，其中被誉为“分析药物学之父”的英国科学家詹姆斯·怀特·布莱克爵士（Sir James Whyte Black）贡献最为卓越，他先后成功开发了两种世界上最畅销的处方药，分别为治疗心脏病的肾上腺素β－受体阻断剂和治疗胃溃疡的组胺H2拮抗剂，在新药研制过程中他引入了新的理念，从而引发了药物设计思路的一场革命。由于这些贡献，布莱克与另外两位科学家分享了1988年诺贝尔生理学或医学奖［1］。

选择医学

1924年6月14日，布莱克出生于英国苏格兰的拉纳克郡（Lanarkshire），是家中的第4子，父亲是一位采矿工程师。小时候，布莱克家庭条件并不富裕，因此对自己的将来也没有什么详细规划，甚至由于大学学费的问题而打算放弃进一步深造。但15岁那年，布莱克在一位高中数学老师的劝说下参加了苏格兰圣·安德鲁大学（St Andrews University）的入学考试，意外得到一份大学奖学金，从而可以帮助自己完成大学学业。

进入大学后，布莱克选择医学作为专业，之所以如此，是受到哥哥的影响。布莱克哥哥上大学期间常将课本带回家中，其中的生理学教材极大地激发了布莱克的兴趣，他从而确定了学科方向。尽管选择了医学，但布莱克面对病人受疾病折磨出现痛苦表情而自己又无能为力时，常感觉有点残忍，因此认为从事基础医学科研可能更适合自己。大学期间，布莱克还学习了一些基础课程，像化学、物理学和动物学等，这些内容为将来从事药物研发奠定了基础。

1946年，布莱克从圣·安德鲁大学毕业，并获得医学学位，随后加入生理系加里（Robert Garry）教授的实验室进行工作。加里教授给布莱克介绍了一些简单的科研思想，这对将来的设计思路具有重要帮助。加里实验室主要进行小肠选择性糖吸收的机制，而经碘乙酸钠处理后这种选择性消失。布莱克对此现象很感兴趣，他想知道碘乙酸是否仅仅是一种普通的有毒物质，还是通过其他机制来实现生理效应，在此过程中，布莱克开始接触抑制剂方面的知识。

詹姆斯·布莱克爵士

由于结婚和大学教育而欠下一些债务以及不太理想的学术前景，1947年底，布莱克和新婚妻子来到新加坡，成为德鲁国王第七学院医学院（King Edward VII College of Medicine）的一名讲师。在担任讲师的三年中，布莱克主要讲授生理学，同时还尝试了一些基本生理学实验，开始了独立的科学研究。

新加坡之旅使布莱克偿还了全部债务，同时还结交了许多朋友，也学到了很多新的知识。1950年，布莱克回到伦敦，在加里教授的帮助下，布莱克顺利加入到格拉斯哥大学（University of Glasgow）兽医学院，并进入生理系，开始了自己真正意义的科研生涯［2］。

从事药学

布莱克在格拉斯哥大学建立了一个最先进的生理学实验室，配备了当时最先进的心血管技术。布莱克坚信当集中思想做一项特定事情的时候就可以做得很好，因此在自己积极献身科研的同时还鼓励同事加入他的研究团队。最值得提及的是布莱克成功说服了两位学术型外科医生乔治·史密斯（George Smith）和亚当·史密斯（Adam Smith）进行合作。布莱克与亚当一起研究了5－羟色胺对组胺增加胃液分泌效应的影响［3］，这项内容为第2个新药的开发奠定了基础。布莱克与乔治则关注心血管疾病的治疗问题。

布莱克对心血管疾病尤其是心绞痛的研究一方面来自于个人原因，而更多的来自于职业原因。布莱克的父亲死于一次车祸后引起的心脏病，亲人丧生的痛苦使他选择这个作为研究方向；另一方面心绞痛在当时是一种较为严重的疾病，其发生原因是心脏的需血量超过冠状动脉的供应量从而导致心率增加和心脏供氧量不足。当时用于治疗心绞痛的许多药物都是扩张血管药物，特别是亚硝酸盐类，这些药物通过促进血液供应而增加氧运输到心脏，这也是导致头痛等副作用的原因。为了寻找治疗心脏病的药物，布莱克提出自己的假说，通过减少心脏需氧量也可实现治疗目的，而此时阿尔奎斯特（Raymond Ahlquist）的双受体假说对布莱克下一步的工作发挥了极为重要的作用。

1894年，肾上腺素被发现并在随后的研究中阐明了其生理学效应，注射肾上腺素可导致机体心跳过速和血压升高双重效应，而当时的抗肾上腺素／去甲肾上腺素药物只抑制血压升高，不影响心跳过速，这种机制当时科学界无法提出一个合理的解释。1939年，科学家提出交感神经理论（sympathin theory）来解释这种现象，即尚有多种未发现的交感神经物质参与了肾上腺素／去甲肾上腺素的生理效应，它们中的不同成分与肾上腺素协同作用从而发挥不同的生理效应，但随后的研究未证实这个理论［4］。

1948年，阿尔奎斯特提出了双受体理论，他认为在不同组织存在不同的肾上腺素受体，从而介导了不同的生理效应，将介导血压升高的称为α－受体，而介导心跳过速的称为β－受体［5］。阿尔奎斯特并非采用药理学领域通常的实验方法得到，而是应用逻辑推理的方法获得，因此未得到科学界的普遍认可。许多研究人员认为受体仅仅是一个抽象的概念，是假想的一种成分，现实中并不存在。但是随着时间的流逝，部分药物学家开始逐渐接收受体概念，在1954年出版的一本药物学教科书中将双受体理论写入其中，而恰巧布莱克在为学生准备一个讲座时看到了这部分内容，他立刻就被这个新奇概念所吸引，并敏锐意识到这个理论在药物研制中拥有着巨大潜力。

1956年，布莱克着手准备进行心脏病治疗药物开发的研究工作，他的基本思路为：心肌氧的消耗由体动脉压和心率二者共同决定，而减少体动脉压存在巨大危险，可导致心肌梗塞的发生，而降低主要由植物神经决定的心率相对安全的多，由于肾上腺素通过β－受体增加了心率，因此抑制β－受体的活性则可降低心率，从而实现治疗心脏病的目的。1956年，布莱克正式开始了寻找肾上腺素β－受体阻断剂的计划，然而学校无法给予足够的财力支持，因此他和帝国化学工业（Imperial Chemical Industries，ICI）制药公司的负责人取得联系，而当时ICI正在进行治疗心脏病药物的研制，对布莱克的计划很感兴趣，从而招募布莱克加入新成立的实验室着手进行新药的研发。事实上，布莱克更愿意在学校进行新药的探寻，因为在当时进入工业领域是科研人员的一个禁忌，如果想成为一个好的科学家，就不应该加入工业。但是现实条件并不允许，学校的不支持使他没有选择余地，他不得不离开自己熟悉并且工作了8年的格拉斯哥大学实验室进入到新的环境。

普萘洛尔的研发

1958年，布莱克正式加入ICI公司，全面启动搜寻β－受体阻断剂的计划。当时制药工业最受青睐的研究方法是建立化学家团队进行秘密工作，耗费巨大的经费。这个团队需要合成并研究大量化合物，同时还需建立一支数百人的生物学家构成的团队进行这些化合物的测试，以寻找最有希望的药物候选分子。布莱克引入了一个全新方法来取代这种无计划的搜寻过程，他构思了这种新药精确的生化特异性，在此基础上寻找相关的化合物。布莱克被分派了一位杰出化学家斯蒂芬森（John Stephenson）作为助手，从而极大地加快了研发速度。斯蒂芬森给布莱克讲授现代有机化学的新知识，让布莱克理解如何获得一个自己感兴趣且有生物学效应的有机分子，并且如何对这个分子进行改造等，而布莱克也让斯蒂芬森获知了许多药物学方面的知识，以便更好地将有机分子应用于药物开发。在ICI工作的几年中，布莱克掌握了许多重要的研发技巧，他可以巧妙地将不同学科整合，高效地从研究向开发转变甚至进一步实现工业化，这些技巧使布莱克的工作更加富有成效。

通过查找文献，布莱克和斯蒂芬森发现一篇论文，报道二氯异丙肾上腺素（dichloroisoprenaline，DCI）可以发挥长效的支气管扩张效应。已知DCI是异丙肾上腺素的类似物，而异丙肾上腺素可通过激活肾上腺素β－受体发挥作用，因此DCI就具有作为β－受体阻断剂候选分子的特点。布莱克和斯蒂芬森立刻合成了DCI，随后观察其在体外对豚鼠心脏的生物学效应。然而实验中发现DCI拥有和异丙肾上腺素类似的激活效应，但布莱克确信自己的思路没有问题，因此随后改进了体外检测系统，以增加实验的灵敏度。这次结果发现DCI没有激活效应，但是只有部分抑制效应，不是他们寻找的最佳化合物，但DCI的作用激发了他们在此基础上进行化合物的合成和筛选工作。

布莱克的研究利用化学结构－生物活性关联的方法来改进DCI，他们推理苯环在DCI活性中发挥着重要作用，添加苯环可能使抑制作用更为显著，因此将2个氯原子由苯环所代替而合成了丙萘洛尔（pronethalol）。离体试验发现丙萘洛尔比DCI具有更强的β－受体阻断活性，且具有选择性，对α－受体没有抑制作用，临床研究也获得相似的结果，丙萘洛尔可减少心绞痛病人的心率，同时增加患者的运动耐受。1963年，丙萘洛尔投放市场，商品名为萘心定（Alderlin）。但是布莱克认为应该对该化合物进行慎重考虑，尤其是药物毒性方面更需要深入研究。1963年4月，毒性试验显示丙萘洛尔具有致小鼠胸腺肿瘤的能力，因此该药物被紧急叫停。在开发丙萘洛尔的同时，布莱克还在寻找更为有效的β－受体阻断剂，直到1962年11月，才发现普萘洛尔（propranolol）比丙萘洛尔的β－受体阻断活性高20倍，且不具备明显的副作用［6］。1964年，普萘洛尔开始大规模生产和销售，商品名为心得安（Inderal）。心得安的推广应用极大地改变了心血管医学的面貌。大量的临床数据表明其在心绞痛和心跳过速方面有重要疗效，此外还对高血压和心肌梗塞等有重要作用，研发至今已经挽救了成千上万人的生命，成为当时销售量第一的药物。普萘洛尔的开发不仅具有重要的临床意义，而且还开创了β－受体生理学的研究。深入研究发现，β－受体还可进一步被分为两类，即β1和β2，每一种可被不同的药物影响，从而使药物靶向治疗效应更为明显［7］。

普萘洛尔的发明还极大推动了药物发展的步伐，改变了制药工业在医学领域的地位和作用。β－受体阻断剂的发现被认为是20世纪临床医学和药物学最重大的贡献之一。

图1 普萘洛尔及其相关化合物

甲氰咪胍的研发

1963年，随着肾上腺素β－受体阻断剂普萘洛尔的开发成功，布莱克开始了新的挑战，他认为心脏病药物计划接下来的工作就是花费更多的时间对新生的普萘洛尔进行技术支持和改进。布莱克对此过程缺乏兴趣，他开始考虑启动一项类似于β－阻断剂计划的新项目，而这次的重点在胃肠道疾病的治疗，但ICI公司对此项目缺乏兴趣，这使布莱克决定寻找新的单位。恰巧布莱克在ICI的同事佩吉特（Edward Paget）于1963年加入史克制药公司（Smith，Kline and Frenc，SK＆F）（现为葛兰素史克，Glaxo Smith Kline），他劝说布莱克也加入史克公司启动一项新的研究计划。1964年，布莱克离开ICI，正式成为史克公司的成员，并启动了组胺受体抑制剂的研究，以寻找治疗胃溃疡的新药。

组胺是组氨酸脱羧基作用的产物，存在于全身各个组织，在过敏反应如花粉病等过程中释放，可刺激胃酸分泌、增加心率等多重生物学效应。初步研究表明组胺也可能存在两种受体，分别为H1和H2，其分别介导了组胺不同的生理效应。20世纪60年代，胃溃疡是一种严重威胁患者健康的疾病，患者需要常年忍受饭后或夜晚的剧烈疼痛，如未得到有效治疗，部分患者可出现严重出血，甚至死亡。当时的主流科学界认为胃溃疡发生的主要原因是胃酸分泌过多，因此药物治疗的方案就是服用碱性药物，但缓解作用非常有限，通过手术进行部分胃切除成为最后的方法，因此寻找胃溃疡的药物治疗具有十分重要的意义。考虑到组胺的促胃酸分泌效应，抑制组胺的该效应将对胃溃疡的治疗具有重要意义。在借鉴肾上腺素β－受体阻断剂成功经验的基础上，寻找组胺受体抑制剂被看做寻找治疗胃溃疡药物的最佳策略。

组胺是一种带有短侧链的环状结构（见图2），布莱克的第1个想法是通过修改化学基团而改变环状结构。为了更好地完成该计划，布莱克召入了化学家杜兰特（Graham Durant）、加内林（Robin Ganellin）、艾米特（John Emmett）以及药物学家帕森斯（Mike Parsons）共同进行研究。他们首先合成了一系列组胺类似物，然后联合体外和体内试验检测这些化合物对组胺的拮抗效果。布莱克研究小组首先筛选到一种组胺类似物——4－甲基组胺，但它不仅不抑制组胺，反而对组胺活性具有激活效应，特别是这种激活效应只针对胃酸分泌，而不对其他生物学效应有效，这进一步证明了组胺存在至少两种受体［8］，更加坚定了药物的研发目标，该计划也被重新命名为H2受体计划。

然而，随后的化合物筛选发现，寻找和合成潜在的组胺拮抗剂比想象的要困难得多。到1968年，已有200多种化合物被制备，然而随后的药物学实验未证实任何一种拥有抗组胺效应。帕森斯认为，可能组胺的体外检测系统灵敏度不高的缘故，因此修改检测方案后对原来的化合物进行了重新测试，结果从中找到一种拥有部分拮抗活性的化合 物——脒基组胺（Guanyl－histamine），遗憾的是该化合物拥有极大的副作用，临床测试于1974年停止。布莱克在此基础上又进行了两年艰苦工作，筛选到第一个拥有完全组胺H2受体抑制活性且安全的化合物——布立马胺（burimamide）。尽管布立马胺体外实验非常理想，遗憾的是体内生理pH值下却完全没有活性。布莱克的团队不得不对布立马胺的结构进行了修饰，从而获得了一种新的化合物——甲硫咪胺（metiamide）。甲硫咪胺在体内和体外均具有抑制H2受体的活性，尤其在抑制胃酸分泌方面比布立马胺高10倍以上。

1973年，甲硫咪胺开始了临床试验，结果令人非常鼓舞，胃溃疡可在3周内治愈，从而避免了进行手术的危险，然而试验中部分服药病人出现粒细胞缺乏症的副作用，使甲硫咪胺无法作为治疗药物进行推广。布莱克小组研究发现，这是因为甲硫咪胺结构中带有硫脲基团的缘故，因此通过用氰基胍基团代替硫脲基团而得到了新的化合物——甲腈咪胍（cimetidine）。

随后对甲腈咪胍进行了临床测试，结果每项指标都非常理想，因此于1975年11月投放市场，商品名为胃泰美（Tagamet）。胃泰美在治疗胃溃疡方面显示出极好的效果，通过抑制胃酸分泌而促使溃疡快速和无痛愈合，从而革新了胃溃疡的治疗，药物使用显著减少了胃穿孔和出血性溃疡对外科治疗的需求，很快获得医生和病人的极大欢迎，到1986年，胃泰美的销售收入达到10亿美元，超越心得安一跃成为世界第一的处方药。

图2 甲氰咪胍及其相关化合物

治疗胃溃疡的一个更大进展来自于两位澳大利亚科学家马歇尔（Barry Marshall）和沃伦（Robin Warren）在20世纪80年代的一项发现，证明幽门螺旋杆菌是造成胃溃疡发生的主要原因，因此目前胃溃疡的治疗重点在于应用抗生素，两位科学家也因此项发现而分享了2005年诺贝尔生理学或医学奖［9］。但是，胃泰美在治疗胃溃疡中的作用以及在H2受体研究中的重要性是不言而喻的。

重要荣誉

1973年，布莱克在完成甲腈咪胍开发后，离开史克公司而加入英国伦敦大学学院，担任药理学系主任和教授。1978年，由于资金缺乏而无法支持自己研究的缘故，布莱克重新回到工业界，加入维尔康研究实验室（Wellcome Research Laboratories），担任治疗研究室的主任，但因为和老板在研究中存在巨大分歧，1984年，布莱克再次选择离开，加入伦敦大学国王学院医学院瑞恩研究所（Rayne Institute），担任分析药物学教授。1988年，布莱克建立了自己的实验室和詹姆斯·布莱克基金会，领导着25位科学家进行药物研发，开发包括用于进行胃癌预防的胃泌素抑制剂在内的药物，1993年布莱克退休，但仍担任学校的荣誉教授。1992年到2006年，布莱克担任苏格兰邓迪大学（University of Dundee）的校长。2006年，为了纪念布莱克对学校的贡献，邓迪大学建造了詹姆斯·布莱克中心，主要用于癌症、热带病和糖尿病等方面的研究。

布莱克在药物学领域的卓越贡献为他赢得了许多重要荣誉。1988年，布莱克由于“药物治疗新原则的发现”而与埃利昂（Gertrude Elion）和希钦斯（George Hitchings）分享了诺贝尔生理学或医学奖，后两位科学家通过开发核苷酸类似物而革新了癌症和病毒性疾病的治疗。此外，布莱克还获得美国拉斯克临床医学奖（1976年）、穆拉德奖（Mullard Award，1978 年）、Artois－Baillet Latour健康奖（1979年）、沃尔夫医学奖（1982年）和英国皇家奖章（2004年）。1981年，布莱克被授予爵位，2000年又被英国女王授予英国最高奖——一等勋章（Order of Merit）。布莱克是英国皇家学会会员（1976年）和美国科学院外籍院士（1991年）。

2010年3月22日，布莱克在长期疾病后去世，享年85岁，许多杂志和报纸都刊发了布莱克的讣告［10－11］。美国心脏病协会主席克莱德·杨西（Clyde Yancy）评论为，布莱克发明的β－受体阻断剂使数百万人受益，是少有的具有里程碑意义的成就之一。邓迪大学副校长多万尼斯（Pete Downes）的评论是，布莱克是一位伟大的科学家，而且还称得上是一位伟人。英国广播公司将布莱克描述为20世纪最伟大的苏格兰科学家之一。特别值得提及的是，布莱克的发明为药物公司带来了成千上万的利润，而他自己从中只获得极少一部分奖励。

布莱克新药的发明及应用的方法革新了药物研制的进程，极大推动了药物学的迅猛发展，从而为人类健康提供了可靠的保障，是20世纪药物学领域一位卓越的大师。

（2010年11月29日收到）

［1］BLANK J.Sir James Black：learning by doing［J］.Interview.Molecular Interventions，2004，4（3）：139－142.

［2］MCGREGORA.James Whyte Black.14 June 1924—22 March2010［J］.Br J Pharmacol，2010，160（Suppl.1）：S3－S4.

［3］BLACK J W，FISHER E W，SMITH A N.The effects of 5－hydroxytryptamine on gastric secretion in anaesthetized dogs［J］.J Physiol，1958，141（1）：27－34.

［4］QUIRKEV.Putting theory into practice：James Black，receptor theory and the development of the betablockers at ICI，1958—1978 ［J］.Med Hist，2006，50（1）：69－92.

［5］AHLQUIST R P.A study of the adrenotropic receptors［J］.Am J Physiol，1948，153（3）：586－600.

［6］BLACK J W，CROWTHER A F，SHANKS R G，et al.A new adrenergic betareceptor antagonist［J］.Lancet，1964，1（7342）：1080－1081.

［7］STAPLETON M P.Sir James Black and propranolol.The role of the basic sciences in the history of cardiovascular pharmacology［J］.Tex Heart Inst J，1997，24（4）：336－342.

［8］Black J W，Duncan W A，Durant C J，et al.Definition and antagonism of histamine H2－receptors［J］.Nature，1972，236（5347）：385－390.

［9］MASSARRAT S.Marshall and Warren：the Nobel Prize winners in medicine in 2005［J］.Arch Iran Med，2006，9（2）：177－180.

［10］GANELLIN R，DUNCAN W.Obituary：James Black（1924—2010）［J］.Nature，2010，464（7293）：1292.

［11］MCGRATH J C，BOND R A.Sir James Black（1924—2010）［J］.Br J Pharmacol，2010，160（Suppl.1）：S2.