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醒脑静不同口服固体制剂的溶出度对比研究Δ

2011-01-24杜守颖陈雯徐冰张倩怡

中国药房 2011年19期
关键词:龙脑溶出度滴丸

杜守颖,陈雯,徐冰,张倩怡

(1.北京中医药大学中药学院,北京市 100102;2.中国中医科学院广安门医院,北京市 100053)

醒脑静不同口服固体制剂的溶出度对比研究Δ

杜守颖1*,陈雯2,徐冰1,张倩怡1

(1.北京中医药大学中药学院,北京市 100102;2.中国中医科学院广安门医院,北京市 100053)

目的:对醒脑静不同口服固体制剂进行溶出度考察,对比其有效成分的体外溶出特点,为优选醒脑静口服剂型提供依据。方法:采用小杯法,转速100r·min-1,以蒸馏水为溶出介质。采用高效液相色谱法测定不同口服固体制剂中有效成分栀子苷和龙脑的溶出度,计算累积溶出度,用相似因子进行释放曲线的相似性比较,对溶出曲线进行多种数学模型拟合。结果:不同口服固体制剂中,除水溶性包衣片和胶囊中栀子苷溶出曲线有一定相似性外,各制剂中栀子苷溶出曲线、龙脑溶出曲线均有较大差异,各剂型有效成分溶出曲线基本符合一级动力学方程。结论:醒脑静不同口服固体制剂中有效成分溶出度15min之内均可达到90%以上;栀子苷在胶囊中溶出最快,龙脑在水溶性包衣片中溶出最快。

醒脑静;口服固体制剂;栀子苷;龙脑;溶出度;相似因子;高效液相色谱法

醒脑静注射液由麝香、冰片、栀子、郁金提取精制而成,具有醒神开窍、清热解毒、凉血止痉的作用,常用于脑中风急救期,作用迅速、明确[1]。但中药注射剂存在使用不便、医疗费用高、不适合长期给药等问题。另外,醒脑静注射液主要提取了方中药物的挥发性成分,而忽视了对治疗脑中风同样有效的非挥发性成分,药效没有得到充分发挥。基于中医传统理论,本课题组进行处方分析后确定有效成分,对其进行了系统的工艺研究,既提取了挥发性成分,又保存非挥发性成分,考察了将醒脑静处方制成口服制剂的可行性,与其注射剂形成互补,为醒脑静复方的系列化用药打下基础。

与注射剂不同,口服制剂中有效成分体外溶出的速度和程度直接影响其在体内的吸收和利用,是评价口服固体药物内在质量的一个重要指标[2,3]。本研究以栀子苷和龙脑为指标,对醒脑静不同口服固体制剂进行溶出度考察,为优选醒脑静口服剂型提供依据。

1 仪器与试药

Agilent 1100高效液相色谱仪、Agilent化学工作站、Agilent 6890N型气相色谱仪、Agilent化学工作站(美国惠普公司);RC-8DS溶出度测试仪(天津市光学仪器厂);AE240型电子分析天平(日本岛津公司)。

龙脑、栀子苷对照品(中国药品生物制品检定所,批号分别为110881-200706、110749-200613);醒脑静片、滴丸、胶囊均由北京中医药大学制药系自制;水为纯净水,十八烷、乙腈为色谱纯,其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 栀子苷的含量测定

2.1.1 色谱条件[4]色谱柱:DiamonsilTMC18(250mm×4.6mm,5μm);流动相:乙腈-水(14∶86);检测波长:238nm;流速:1.0mL·min-1;柱温:室温。色谱见图1。

2.1.2 线性关系考察 以甲醇配制浓度为0.114mg·mL-1的栀子苷对照品溶液。精密吸取对照品溶液2、4、6、8、10μL,分别注入液相色谱仪,按上述色谱条件测定峰面积。以峰面积积分值(Y)为纵坐标,栀子苷的进样量(X,µg)为横坐标,制备标准曲线,得回归方程为Y=1631X+3.995(r=0.9999)。结果表明,栀子苷进样量在0.228~1.14μg范围内与峰面积积分值呈良好线性关系。

图1 高效液相色谱图A.栀子苷对照品;B.样品Fig1 HPLC chromatogramsA.geniposide control;B.sample

2.1.3 溶出样品处理方法 取溶出水液,过0.45μm微孔滤膜,精密吸取滤液10μL,进样测定。

2.2 龙脑的含量测定

2.2.1 色谱条件 色谱柱:db-wax型气相毛细管(30m×530μm,1.00μm);检测器:FID;载气:高纯氮气;载气流速:6mL·min-1;分流比:10∶1;检测器温度:190℃;柱温:130℃。气相色谱见图2。

图2 气相色谱图A.龙脑对照品;B.样品;1.龙脑;2.十八烷Fig2 GC chromatogramsA.borneol control;B.sample;1.borneol;2.octadecane

2.2.2 线性关系考察 精密称取5.5mg龙脑对照品,置于25mL量瓶中,加浓度为258μg·mL-1的十八烷乙酸乙酯内标液定容,制成对照品贮备液。以内标液不同程度稀释贮备液,得到一系列浓度的龙脑对照品溶液。吸取上述溶液1μL进样,以龙脑检测浓度(X)为横坐标,龙脑和内标峰面积积分值的比值(Y)为纵坐标,制备标准曲线,得回归方程为Y=3.4980X+0.0005868(r= 0.9999)。结果表明,龙脑检测浓度在0.0044~0.2200μg·mL-1范围内与其内标峰面积比值呈良好线性关系。

2.2.3 溶出样品处理方法 取溶出水液,过0.45μm微孔滤膜,精密吸取滤液0.5mL,置于1.5mL离心管中,加入0.2mL十八烷乙酸乙酯内标液,涡旋混合3min,4℃离心10min,转速为4000r·min-1,吸取上层乙酸乙酯液1μL,进样测定。

2.3 溶出度测定

由于醒脑静处方每日剂量低,其口服制剂规格较小,考虑到含量测定方法的线性范围和检测灵敏度的要求,采用2005年版《中国药典》(二部)附录ⅩC小杯法[5]测定,减少溶出介质的体积以增加药物的浓度。分别取醒脑静脂溶性包衣片、水溶性包衣片、滴丸(每杯15粒)和胶囊,以150mL(符合漏槽条件)脱气处理后的蒸馏水为溶出介质,转速100r·min-1,温度为(37±0.5)℃,依法操作。分别在不同时间点取样1.8mL,0.45μm滤膜过滤,每次取样后补加同体积同温度的溶出介质,以栀子苷和龙脑为指标,考察4种醒脑静制剂的溶出情况。醒脑静不同口服固体制剂有效成分累积溶出度见表1;醒脑静不同口服固体制剂中栀子苷、龙脑溶出曲线分别见图3、图4。

由溶出度测定结果可知,醒脑静不同口服固体制剂中有效成分溶出度15min之内均可达到90%以上。栀子苷水溶性较强,在水溶性包衣片、胶囊和滴丸中溶出迅速、完全,在脂溶性包衣片中溶出度稍低。龙脑在脂溶性包衣片、水溶性包衣片和滴丸中溶出完全,在胶囊中溶出度稍低,溶出较慢。由溶出曲线可看出,由于脂溶性包衣片的包衣材料在水中不会快速溶解,整体推迟了栀子苷和龙脑溶出的时间,但当包衣膜破裂后,片剂吸水崩解,有效成分迅速溶出,且溶出曲线形状与水溶性包衣片最相近。

表1 醒脑静不同口服固体制剂有效成分累积溶出度Tab1 Accumulative dissolution of active components of different oral solid preparations of Xingnaojing

图3 醒脑静不同口服固体制剂中栀子苷溶出曲线Fig3 Dissolution curve of geniposide of different oral solid preparations of Xingnaojing

图4 醒脑静不同口服固体制剂中龙脑溶出曲线Fig4 Dissolution curve of borneol of different oral solid preparations of Xingnaojing

2.4 各指标成分溶出曲线相似因子(f2)计算

为了更加准确地说明4种醒脑静口服固体制剂中栀子苷和龙脑的溶出情况,采用f2法对溶出曲线进行分析[6]。f2的数学表达式为:

式中,Rt为t时间参比制剂累积溶出百分率;Tt为t时间受试制剂累积溶出百分率;n为时间点数目。f2值愈接近100,相似程度就愈高;愈接近0,相似度愈低。一般认为,当f2值在50~100时,认为两制剂的溶出过程无显著性差异。不同口服固体制剂中龙脑、栀子苷的f2计算结果见表2。

表2 不同口服固体制剂中龙脑、栀子苷的f2计算结果Tab2 f2value of dissolution curve of borneol and geniposide in different oral solid preparations

通过预试验可知,不同制剂有效成分溶出度存在差异。为了更好地描述溶出过程,溶出度测定时4种制剂的取样时间点并不完全一致,在进行不同制剂比较时,均选取共同时间点计算f2。结果表明,除水溶性包衣片和胶囊中栀子苷溶出曲线有一定相似性外,各制剂中栀子苷溶出曲线、龙脑溶出曲线均有统计学差异。

2.5 溶出曲线数学方程拟合

制剂的溶出曲线常采用数学模型加以描述,本试验运用SAS统计软件,分别以零级动力学方程、一级动力学方程和Higuchi方程对各制剂中不同有效成分的溶出曲线进行拟合。结果根据信息量准则(AIC)[7],数据拟合既好又尽可能节省参数数目的模型才是可取模型,即当有若干个模型可选时,AIC为最小的模型是可取模型;若可选的若干模型的独立未知参数均相等时,残差平方和(RSS)小的模型为可取模型。通过AIC、RSS和相关系数(r)的计算可知,各剂型的有效成分溶出曲线基本符合一级动力学方程,可用其描述溶出过程,结果见表3。

2.6 溶出参数的计算

根据一级动力学方程拟合结果,计算各制剂中栀子苷和龙脑的释放速率常数(K)。结果,不同口服固体制剂有效成分溶出速度不同,龙脑在水溶性包衣片中溶出最快,栀子苷在胶囊中溶出最快,详见表4。

3 讨论

由f2计算结果可知,除水溶性包衣片和胶囊中栀子苷的溶出过程近似外,其余两两剂型间均有较大差异。胶囊中栀子苷溶出速度较快,这是因为栀子苷水溶性极佳,在胶囊壳破裂后提取物粉末快速溶解所致;水溶性片剂衣膜在水中快速溶解,片剂迅速崩解,栀子苷溶出也较快;栀子苷在滴丸的水溶性混合PEG基质中呈固体分散状态,但因为滴丸渐渐溶化,所以较胶囊和水溶性包衣片中栀子苷溶出稍缓;由于脂溶性包衣片剂的包衣材料在水中并不会快速溶解,所以整体推迟了栀子苷溶出的时间,但当包衣膜破裂后,由于片剂中PVPP和黏合剂PVP K30的应用,片剂迅速吸水崩解,栀子苷迅速溶出。

表3 溶出曲线数学模型拟合结果Tab3 Model fitting results of accumulation dissolution curve

表4 不同口服固体制剂中栀子苷和龙脑K值计算结果Tab4 Rate constant(K)of geniposide and borneol in different oral solid preparations

从龙脑溶出角度来看,2种片剂和滴丸最终的溶出度很接近,胶囊较前三者稍低。水溶性包衣片中龙脑溶出最快,滴丸其次;脂溶性包衣片中由于包衣膜的原因,龙脑溶出时间延迟,但衣膜破裂后,龙脑快速崩解溶出。

综上所述,除水溶性包衣片和胶囊中栀子苷溶出曲线较相似外,其余各剂型中栀子苷和龙脑的溶出均有差异。水溶性包衣片中龙脑和栀子苷的溶出较快,溶出度高;滴丸中各成分溶出也较快,但滴丸中PEG混合基质用量与片剂和胶囊相比较大,为药物粉末的3倍,服用量较大;胶囊中龙脑溶出度最低;脂溶性包衣片中各成分因包衣膜的原因溶出时间整体延后,但是一旦衣膜溶解破裂,片剂迅速崩解,有效成分快速溶出。最终剂型的选择尚需考虑水溶和脂溶性2种包衣材料对片芯的适应性、包衣温度、挥发性成分的损失和稳定性等。

[1] 过海东,郝春梅,邱英茹.醒脑静注射液临床应用概况[J].中国中西医结合急救杂志,2002,9(1):60.

[2] 蒋 晔,田书霞.中药溶出度的研究进展[J].中成药,2006,28(3):415.

[3] 杨 青,陈 英.心脑康胶囊中葛根素和二苯乙烯苷的溶出度测定[J].中国药房,2009,20(30):2369.

[4] 张倩怡,杜守颖.栀子提取物中栀子苷油水分配系数及大鼠肠吸收动力学研究[J].中国中药杂志,2009,34(14):1840.

[5] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典(二部)[S].2005年版.北京:化学工业出版社,2005:附录73.

[6] FDA.Guidance for industry:dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms[S].1997.

[7] 林亚平,董 芸.药物释放数学模型的评价及选择[J].数理医药学杂志,1994,7(4):308.

Comparative Study of the Dissolution of Different Oral Solid Preparation of Xingnaojing

DU Shou-ying,XU Bing,ZHANG Qian-yi
(School of Traditional Chinese Medicine,Beijing University of Traditional Chinese Medicine,Beijing 100102,China)
CHEN Wen
(Guang’an Men Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China)

OBJECTIVE:To investigate the dissolution of different oral solid preparation of Xingnaojing and to compare the dissolution characteristics of active components of different oral solid preparation of Xingnaojing in order to provide reference for dosage form selection of Xingnaojing.METHODS:The dissolution of Xingnaojing was determined by small cup method at rotating speed of 100r·min-1using distilled water as dissolution medium.The dissolution of gardenin and borneol in Xingnaojing were determined by HPLC method.The accumulative dissolution percentages were calculated,and the resemblance of release curves were compared by similarity factors.RESULTS:The dissolution curves of different oral solid preparations were similar besides Xingnaojing water-soluble coating tablets and Xingnaojing capsules.The dissolution curves of gardenin and borneol were different significantly among different oral solid preparations.The dissolution curves of active components were up to first order kinetic equation.CONCLUSION:The accumulative dissolution of active components can be more than 90%in 15min.The dissolution of gardenin in capsule was the fastest as borneol in water-soluble coating tablet.

Xingnaojing;Oral solid preparation;Gardeninin;Borneol;Dissolution;Similarity factors;HPLC

R283.6;R944.2

A

1001-0408(2011)19-1761-04

Δ国家科技支撑计划课题(2006BAI06A17);国家科技重大专项课题(2009ZX09502-008)

*教授,博士研究生导师,博士。研究方向:中药新剂型与中药制剂关键技术。电话:010-84738615。E-mail:dushouying@263.com

2010-06-23

2010-09-02)

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