正交试验优选松针滴丸制备工艺Δ

吴人杰，俞忠明，胡英，寿旦#，章建民

（1.浙江省中医药研究院，杭州市310007；2.浙江医药高等专科学校，宁波市 315100）

正交试验优选松针滴丸制备工艺Δ

吴人杰1＊，俞忠明1，胡英2，寿旦1#，章建民1

（1.浙江省中医药研究院，杭州市310007；2.浙江医药高等专科学校，宁波市 315100）

目的：优选松针滴丸的制备工艺。方法：以药物与基质配比、基质种类、滴制温度、冷却剂温度为考察因素，以丸重变异系数、溶散时限、外观质量的综合评分为评价指标，采用正交试验优选滴丸的处方和成型工艺。结果：滴丸制备的最佳条件为药物与基质的配比1∶4，基质为PEG4000与PEG6000（1∶1），滴制温度为80℃，冷却剂温度为10℃。结论：该工艺制得的滴丸丸重差异小、溶散时间短、综合质量好。

松针；滴丸；制备工艺；滴制法；正交试验

松针（pine needle）为松科（pinaceae）松属（pinus）植物的针状叶，其中马尾松（Pinus massoniana Lamb.）在我国亚热带南部潮湿地区广泛分布，资源丰富。其味苦，性温，归心、脾经，具有祛风燥湿、杀虫止痒、活血安神的功效。《中华本草》[1]称红松叶挥发油对小鼠中枢神经系统具有镇静作用。目前，对失眠的治疗主要采用睡眠诱导剂或具镇静催眠作用的人工合成类药物，这类药物虽然起效快、作用强，但存在一定的副作用或潜在的成瘾性，并且部分药价高或疗效不稳定，而中医药以其辨证治疗、疗效稳定等特点，成为现代治疗失眠的首选方法之一[2]。因此，松针制剂的开发具有良好的前景。笔者已就马尾松针不同提取物的镇静、催眠药理作用进行了研究。结果表明，正丁醇提取物和乙酸乙酯提取物具有明显的镇静、催眠作用。笔者曾通过试验优化了马尾松针镇静、催眠成分的提取工艺，在此基础上，现进行滴丸制剂工艺研究。

滴丸是指固体或液体药物与基质混匀加热熔化后，滴入不相混溶的冷却液中，收缩冷凝成丸的一种剂型。药物在基质中显分子状态或胶体状态或微粉状结晶分散，使药物的溶出速度和吸收速度都有所增加，因而疗效迅速，生物利用度高[3，4]。

1 仪器与试药

DWJ-2000型滴丸机（山东烟台康达尔药业有限公司）；LB-2D型崩解时限测定仪、YPD-300C片剂硬度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；HH-1型恒温水浴锅（国华电器有限公司）。

松针的针叶部位（产地：杭州临安），经杭州市药品检验所鉴定为马尾松的针叶，采摘后于干燥阴暗处摊晾1 d，切成2 cm长的小段，继续阴干至完全干燥，备用；松针提取物（浙江省中医药研究院中药所自制，批号：090710）；二甲基硅油（杭州科迪有机硅厂，500 cs，批号：10070303）；液体石蜡（天津市博迪化工有限公司）；聚乙二醇（PEG）4000、PEG6000（国药集团化学试剂有限公司）。

2 方法与结果

2.1 松针提取物的制备

称取适量松针，以70%乙醇回流提取，提取液回收乙醇至流浸膏，通过大孔吸附树脂分离纯化，得到有效部位。

2.2 基质的选择

根据相关文献和目前市场上滴丸水溶性基质的使用情况[5]，本试验选用PEG作为滴丸的基质。试验发现，PEG4000作为基质时滴丸成型良好，但是硬度较低，且由于药物具有一定的黏性，制备的滴丸易发软、发黏。以PEG6000作为基质时，滴丸圆整、硬度好，但表面微孔较多，且易发脆。故试验采用了具有良好分散力和较大内聚力的PEG4000并加入PEG6000调整滴丸的硬度和流动性。

2.3 基质与药物配比的初步筛选

选择基质分别为PEG4000和PEG6000，药物和基质的配比分别为 1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5进行试验。结果表明，药物比例越大，药液黏度越大，越难滴制；基质比越高，越易滴制，且滴丸不易发黏，但需考虑到载药量。药物与基质配比＞1∶2时，滴制困难；药物与基质配比为1∶3时，药液黏度适中，易于滴制。

2.4 冷却剂的选择

试验选用了液体石蜡和二甲基硅油作为冷却剂。结果表明，液体石蜡密度太小，滴丸下降速度过快，导致拖尾和粘连。二甲基硅油作为冷却剂滴丸下降速度适合，滴丸圆整度好，无拖尾和粘连。

2.5 因素水平的选择

滴丸制备中，药物与基质配比（A）、基质种类（B）、滴制温度（C）、冷却剂温度（D）等是决定滴丸质量的重要因素。在单因素筛选的基础上，按L9（34）正交表安排试验。因素水平见表1。

表1 因素水平Tab 1 Factors and levels

2.6 正交试验设计方案与结果[6，7]

将基质置于水浴锅上熔融，加入规定比例的松针提取物，搅拌溶解。以二甲基硅油为冷却剂，在规定温度下滴制、冷却，滤除滴丸表面残留的冷却剂，即得样品。按2005年版《中国药典》方法[8]，测定每次试验样品的溶散时限（Y1）；任取20丸，称重，求出丸重变异系数（Y2）；并用百分制对滴丸的外观质量进行评分，外观质量包括硬度、圆整度、色泽、有无粘连以及拖尾4个指标，各指标按5分为满分进行评分，求平均分后转换成百分制，结果见表2。Y1越短越好，将4.5 min定为100分，其余各项按公式Y1′＝104.5－Y1评出分数；Y2越小越好，将1.82定为100分，其余各项按公式Y2′＝101.82－Y2评出分数。根据3个指标的权重，将权重系数定为4∶3∶3，得到综合评分。正交试验结果见表3；方差分析结果见表4。

表2 外观质量评分结果Tab 2 Results of appearance quality score

由表3、表4可知，因素A、B对试验结果有显著性影响，最佳条件为A2B2C2D2，即药物与基质的配比为1∶4，基质为PEG4000 与PEG 6000（1∶1），滴制温度为80 ℃，冷却剂温度为10℃。

2.7 验证试验

按最佳工艺条件制备3批滴丸样品，各随机抽取滴丸20粒，按上述方法测定各项指标。结果，Y2＜4%，Y1为5.5 min，滴丸外观质量好，表明优化的滴丸制备工艺重复性良好。

3 讨论

研究发现，滴速和滴距对滴丸的成型性也有一定影响。滴速太快，由于滴丸在冷凝液中受阻下降慢，相互间可粘连。滴速很大程度上跟药液的黏度有关。在本试验中，滴速有效地控制在60～80滴/min。滴距主要影响到滴丸的圆整度。滴距过小，液滴收缩不完整，冷却过快，丸型不圆整；滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用滴散而产生小丸。同时，滴距对黏度较大药液的影响比黏度适中的影响大。在初步试验的基础上，本试验将滴距控制在10～20 cm。

表3 正交试验结果Tab 3 Results of orthogonal test

表4 方差分析结果Tab 4 Results of variance analysis

滴丸的成型和质量受多种因素的影响[9]，本文在初步试验的基础上，采用正交设计试验，选取多指标对工艺进行综合评价，所制得的滴丸丸重差异小、溶散时间短、综合质量好。

[1] 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草[M].上海：上海科学技术出版社，1999：247-249.

[2] 鲍继春，施雯宇，黄东梅.中医药治疗失眠新进展[J].中国药业，2009，18（4）：4.

[3] 邹盛勤，陈 武，伍晓春.熊果酸滴丸的制备工艺优化[J].中国医院药学杂志，2009，29（2）：103.

[4] 俞 金，崔佰吉，张秀荣.五味子滴丸成型工艺的研究[J].中国现代应用药学，2010，27（4）：326.

[5] 张 伟，刘琳婕，何仲贵.聚乙二醇在药物制剂中的应用[J].中国药剂学杂志，2007，5（2）：67.

[6] 王 谦，唐 灿，王利国，等.优选砂仁油滴丸成型工艺[J].中国现代应用药学，2010，27（3）：228.

[7] 桂双英，周亚球，刘青云.参芍双苷滴丸的成型工艺探讨[J].中国医院药学杂志，2010，30（4）：278.

[8] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（一部）[S].2005年版.北京：化学工业出版社，2005：附录63.

[9] 许雪梅，薛继雄.正交试验优选断血流滴丸成型工艺[J].中国药房，2009，20（18）：1 397.

Preparation Technology of Pine Needle Dripping Pills by Orthogonal Test

WU Ren-jie，YU Zhong-ming，SHOU Dan，ZHANG Jian-min（Zhejiang Province Institute of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310007，China）
HU Ying（Zhejiang Pharmaceutical College，Ningbo 315100，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Pine needle dripping pill.METHODS：The formulation and molding technology of Pine needle dripping pill were optimized by orthogonal test with the proportion of matrix，types of matrix，dripping preparation temperature，cooling material temperature as factors and using variation coefficient，time of dissolution and appearance quality as index.RESULTS：Optimized preparation conditions were：ratio of drug to matrix was 1∶4，matrix was PEG4000 and PEG6000（1∶1），temperature of dripping preparation was 80 ℃，condensate temperature was 10 ℃.CONCLUSION：Prepared dripping pills by this preparation technology is characterized with low weight variation，quick dissolution and good quality.

Pine needle；Dripping pill；Preparation technology；Dropping method；Orthogonal test

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2011）19-1767-02

Δ浙江省科技计划项目（2008F10G5260007）

＊中药师。研究方向：中药新药开发。电话：0571-88849088。E-mail：wu.renjie@sohu.com

#通讯作者：副研究员，硕士。研究方向：中药新药开发。电话：0571-88849089。E-mail：shoudan@hz.cn

2010-09-27

2010-12-17）