桶状皮层及其可塑性研究

黄明德，韩 勇，虞燕琴 综述

桶状皮层及其可塑性研究

黄明德，韩 勇，虞燕琴 综述

(浙江大学医学部基础医学系，浙江杭州310058)

桶状皮层的可塑性是近年来神经科学研究的热点。啮齿类动物的主要躯体感觉皮层(S1)具有良好的组织拓扑结构特性，该皮层无论在幼年还是成年均表现出很强的经验依赖型可塑性，而该可塑性与感觉皮层的神经环路功能的变化相关。丘脑-皮层突触被认为是发生可塑性的主要部位。在环路水平，同一功能柱内L4到L2/3层突触和L2/3层内的突触可能是实现S1可塑性的必要环节;GABA能抑制环路可能参与了S1的可塑性变化。

桶状皮层;突触;躯体感觉皮质;下丘脑;神经元可塑性;长时程增强;长时程抑制

［J Zhejiang Univ(Medical Sci)，2011，40(3):332-337.］

躯体感觉皮层包括主要躯体感觉皮层(primary somatosensory cortex，S1)和次级躯体感觉皮层 (secondary somatosensory cortex，S2)。研究发现，啮齿类动物S1中的桶状皮层(barrel cortex)在组织学和功能学上与颊脂垫上的触须有特异的拓扑对应关系［1］。这为感觉皮层的可塑性研究提供了很大的优势;再者，啮齿类动物S1定位在大脑浅层，便于运用光学成像和在体膜片钳技术等进行组织学和功能性鉴定。另外，啮齿类动物可以进行转基因和基因敲除，有助于可塑性分子基因机制的研究。因此，啮齿类动物已成为目前研究突触可塑性的热点实验对象。

1 触须-桶状皮层系统

啮齿类动物以8～12 Hz的频率快速摆动(摆须)［2］，对周围环境进行空间构建、物体定位以及辨别组织的纹理，获取外界触觉信息。Krupa等［3］报道，当大鼠剪去触须后会逐渐失去分辨物体口径宽度的能力。大鼠桶状皮层分为6层，第4层(L4)为接收触须感觉传入的对应层。在桶状皮层的L4，特性相似的神经元聚集在一起，形成与触须分布一一对应的功能柱(图1［4］)。由于桶状皮层L4的触须传入对应区皮层切面上形态类似蜂窝状，而每根触须传入至对应皮层(呈纵向形似圆柱状)。与某个对应皮层的触须为主要反应触须(principal whisker，PW)，与主反应触须相邻的触须为次反应触须(arround whisker，AW)。次反应触须也可以引起主反应触须对应的皮层反应，但反应没有主反应触须那么明显，且潜伏期也比主反应触须长［5］。主反应与次反应触须共同组成主反应触须对应的皮层感受野。

1.1 从触须到桶状皮层信号通路 从触须到桶状皮层的感觉信号通路已在组织和功能上得到鉴定(图2)。桶状皮层的功能柱(也称为桶，barrel)在S1形成有规则的矩阵，桶与桶之间的区域，称为隔(septa)。啮齿类动物的桶状皮层是由桶和隔两部分组成，来自面部的触须感觉信息是通过独立的丘系和旁丘系通路分别到达各自的对侧丘脑皮层［6］。丘系途径的大致通路为外部感觉信息经触须传至同侧三叉神经核，再经脑干交叉至对侧丘脑腹后外侧核，最后抵达主要桶状皮层。而旁丘系通路始于三叉神经脊束核，投射到丘脑后核的中部和丘脑腹后内侧核腹外侧尾部区域，最后投射到隔［7-8］。丘系通路是处理来自单一触须到对应桶的信息;而旁丘系通路则是处理多根触须到隔的信息。

图1 触须与对应桶状皮层L4的对应关系Fig.1 Corresponding relationship between whisker and its barrel cortex at the level of layer 4

1.2 桶状皮层内的信号传导环路 近年来的研究表明，新生期后(＞7 d)啮齿类动物皮层内的突触，尤其是从L4到L2/3以及水平方向的L2/3内的兴奋性突触，是S1的经验依赖型突触可塑性发生的主要部位［10-11］。L4的桶和隔内的神经元大部分是沿着各自所在的柱内向上投射至L2/3层，桶和隔的信息会小部分投射至与之相邻的桶功能柱的L2/3层。皮层桶内的L2/3神经元接受来自位于同一功能柱的L4神经元的集中的单突触信息输入;而间隔内的L2/3神经元仅接受来自位于其下L4神经元的微弱且离散的信息传入［12］。触须被剪会导致L4到L2/3的神经回路重塑，位于桶上的L2/3神经元接受的信息急剧减少，而位于隔上的L2/3神经元接受更多的来自L4的信息输入。因此，隔的L4神经元具有更广泛的感受野，隔神经元的投射也比桶要广泛，它可以跨功能柱进行远距离信息投射［11］。研究证实，L4的桶神经元将信息投射至与之相邻的且是同排的桶，而极少会跨桶进行传递［13］。剪除所有触须，L2/3的神经元感受野会扩大，而L4的神经元感受野则无明显变化。但是，有关L4到L2/3以及L2/3间的神经环路功能可塑性的机制目前尚不清楚。

图2 触须到对应桶状皮层的感觉通路的布局［9］Fig.2 Layout of the tactile somatosensory pathway from whisker to cortex

2 触须-桶状皮层系统的可塑性研究

2.1 触须-桶皮层系统的发育和可塑性 啮齿类动物刚出生时其皮层发育不完全，且大部分皮层细胞还没有迁移到目标位置。触须辨别物体组织纹理的能力依赖于其生命早期正常触须活动的经历［14］。如果在动物的婴儿期，剪去其触须，则这种辨别能力将会受损。这表明桶状皮层的形成具有一个关键期，这一关键时期为出生后的第1周，现已被电生理、解剖学和行为学所证实［15］。

有关感觉皮层可塑性形成机制的学说较多，迄今争论激烈。研究表明，皮层通过丘脑-皮层突触接受来自丘脑的绝大多数信息［16］，在新生期，丘脑-皮层突触很可能是桶状皮层可塑性的主要发生部位［17］。在丘脑-皮层突触发育中，一些重要的引导分子参与了丘脑轴突的定位［18］，如 Eph 受体、ephrins家族，以及 Wnt家族。ephrins家族是迄今所知的最大的生长因子受体家族-受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体，参与细胞生长、分化、胚胎发育及细胞内信号传递等过程［19］。研究表明，Eph家族参与神经系统的细胞间相互作用及轴突发育路径［20-21］，为研究感觉皮层可塑性的形成机制提供了有利条件。Wnt是一类分布广泛的分泌型糖蛋白，在动物的生长发育过程中，对神经元的增殖、分化和迁移起重要调节作用［22］，Wnt信号传导通路对于丘脑-皮层突触乃至整个皮层-皮层下突触联系的发育都是极其重要的［21］。在Wnt受体蛋白Fzd3突变小鼠中，新皮层和皮层下结构完全失去了突触联系，丘脑轴突不能正常到达皮层的目的区域［23］。目前对轴突发育方向性引导的研究报道还很少，但可以肯定Wnt信号传导通路参与了丘脑-皮层突触的发育过程，这可能是感觉皮层可塑性形成机制的又一途径。

谷氨酸能突触兴奋性的长时程增强或抑制(LTP或LTD)，被认为依赖于突触后神经元内Ca2+的浓度变化，是突触可塑性的两种重要形式。新生期啮齿类动物S1的发育和可塑性一直被认为与丘脑-皮层突触的LTP和LTD有关。研究表明，对于新生动物(＜7d)，触须剥夺，L4神经元感受野最先发生变化。不过，在成年鼠，可塑性可以发生在L2/3和L5，而不是全部发生在L4。新生期后动物S1的可塑性主要发生在L4到L2/3的突触联系。这提示，L4丘脑皮质束的神经连结表现出一种与早期关键期相关的快速可塑性，而皮质内的其它层的突触连结在成年仍可以保持高度可塑性。Allen发现，早期触须剥夺会引起对应的功能柱内L4到L2/3突触传递减弱，这种减弱会阻碍LTD，同时会加强 LTP［13］。

2.2 丘脑-桶状皮层双向联系的可塑性研究当一侧触须全剪(7 d)后让其重新长出，对再生的触须进行刺激，结果发现皮层反应出现抑制，尤其是在L2/3;当一侧只剪一根触须，并对该重新长出的触须进行刺激，结果发现皮层反应的抑制作用更大。这表明剩余的触须能够下调被剥夺触须引起的反应强度［24］，这与 S1的Hebbian可塑性一致，即触须选择性剥夺，会削弱对被剥夺触须的神经反应，引起被剥夺触须代表区域的萎缩，与此同时会引起剩余触须在S1的代表区域扩张。无论是一侧全剪还是一侧只剪一根触须，引起的三叉神经核和丘脑腹后内侧核的反应都没有出现显著的抑制现象，这提示这种抑制应该出现在丘脑水平以上。对青少年期的动物单根触须剥夺会引起S1的L4区域面积减少［25］。当采用每隔一根触须剥夺一根的方法，形成被剥夺的触须被4根触须包绕的模型，通过这种模型发现，抑制作用也只发生在皮层，而不在丘脑水平［26］。有关这一可塑性的机制目前还不清楚。

大脑的感觉信号传递系统不仅具有上行传入系统，而且也存在较广泛的反馈信息连结性。从丘脑发出的上行纤维抵达皮层，形成丘脑皮层束，丘脑不仅接受来自三叉神经核的输入，同时还接受来自S1的反馈信号的输入。后者为S1发出的下行纤维抵达丘脑，从而形成的皮质丘脑束。在数量上，皮质丘脑反馈连结要比丘脑皮质束要多得多，约40∶1。目前，对这一皮层的研究主要集中在神经元的感受野时空性上，已在视皮层、听皮层和躯体感觉皮层上有所研究。刺激触须后，丘脑腹后内侧核内某些神经元的感受野中心会随着时间而改变［27］。来自大鼠S1的反馈对传至它的丘脑腹后内侧核神经元具有多方面的影响。当给予单根触须刺激后，减少皮层反馈会显著改变丘脑腹后内侧核神经元的感受野的时空变化［28］。离体丘脑皮层切片研究表明，皮层活性可以引发丘脑神经元的兴奋或抑制［29］。综上，皮层也可以对丘脑腹后内侧核神经元产生反馈性调节，使其反应出现可塑性变化。

2.3 触须-桶状皮层系统的经验依赖型可塑性与其它皮层相比，桶状皮层的可塑性具有较大的年龄范围，从出生后到成年均存在。

实验研究表明，啮齿类动物出生后第1周，触须感觉经验即可影响大脑皮层的发育［30］，传入至L4的丘脑皮层束就是在这一时期发育成熟的［31］。损伤刚出生的动物面部触须，大约12-43 d后，损伤的触须对应的皮层缺失［32］。在出生当天感受野可塑性最大，随着桶的形成，感受野可塑性逐步下降，到出生第4天时达最低，此时桶基本形成。大量研究表明，NMDA受体依赖型突触可塑性对于桶状皮层的感受野正确形成和细化是必需的。若在动物出生的第1周内慢性地给予NMDA受体拮抗剂AP5，会使对应的桶状皮层不能正确地形成，表现为经验依赖型感受野的可塑性缺失。NMDA受体依赖的LTP可以在离体丘脑皮层的突触中诱导出，但这些LTP只在出生后的第3到第7天才能诱导出来［33］。在这一时期丘脑-皮层可塑性的形成中，有可能由沉默突触转变为功能性突触。

啮齿类动物出生1-2个月时，大部分皮层已经发育完善。这一时期是研究可塑性的最佳时期，外界干预不会引起皮层大范围的重构。此阶段各皮层的可塑性与出生早期相比要少，尤其是L4减少得最显著，而L2/3的可塑性与关键期相差不明显［34］。触须剥夺实验结果表明，在这一时期，当一侧触须只留一根时，那么这一根触须不再显示出LTP或经验依赖型可塑性。

成年期动物的皮层仍然具有可塑性，但是，在成年期触须剥夺不会引起对应皮层的抑制现象，啮齿类动物的这种抑制具有一个关键期，大约在出生后2-6个月。即使在成年动物，触须剥夺也会引起皮层相应的桶的面积变小［35］。

2.4 抑制性神经环路对桶状皮层可塑性的影响 在视觉皮层，GABA能神经元回路可调控可塑性关键时期的开关［36］;而在 S1，GABA 能神经元回路在可塑性中的作用还不是很清楚。连续24 h给予单根触须刺激会导致对应桶的L4功能柱抑制突触上的树突棘密度快速持续(＞4 d)的增加，但兴奋性突触只有适度短暂的改变［37］，结果抑制性与兴奋性突触的比值显著增大。因此，持续性刺激可能会使GABA能神经元回路的作用增强。持续性的感觉剥夺会引起小鼠桶状皮层抑制性环路的重新组合［38］。对于这一作用的具体机制还不清楚，一种假设认为感觉刺激或感觉剥夺会引起神经通路的某些抑制性改变，这种变化会使得S1感受野扩大或缩小。

综上所述，啮齿类动物的主要躯体感觉皮层具有的良好组织拓扑结构特性，为可塑性研究提供了很好的实验模型。感觉皮层的神经环路功能的变化可诱导经验依赖型可塑性改变。在突触水平，丘脑-皮层突触被认为是发生可塑性的主要部位。在环路水平，同一功能柱内L4到L2/3突触和L2/3层内的突触可能也是实现S1可塑性的必要环节。GABA能神经元抑制环路可能参与了S1的可塑性变化，但具体机制还有待进一步研究。

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Research progress on barrel cortex and its plasticity

HUANG Ming-de，HAN Yong，YU Yan-qin
(Department of Basic Medical Science，College of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China)

Synaptic plasticity of barrel cortex is one of the most widely studied topics in neuroscience in recent years.The primary somatosensory cortex of the rodent has a good topology character，which provides an ideal experimental model for plasticity study.This system displays very strong experiencedependent plasticity both during development and in adulthood.The changes of sensory cortex's neural circuit can induce experience-dependent plasticity.In the synaptic level，thalamocortical synapse is considered to be the main location of plasticity.In the circuit level，both synapses from layer 4 to layer 2/3 and those within layer 2/3 are also the necessary parts of achieving synaptic plasticity in primary somatosensory cortex.The GABAergic inhibitory circuit may be involved in this plasticity of S1，but the exact mechanism remains unknown.

Barrel cortex;Synapses;Somatosensory cortex;Hypothalamus;Neuronal plasticity;Long-term potentiation;Long-term depression

Q 42

A

1008-9292(2011)03-0332-06

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2011.03.018

2010-01-06

2011-01-23

国家自然科学基金资助项目(30870834);浙江省医药卫生科学研究基金计划(2008A042);基本科研业务费专项资助项目(2010KYJD018).

黄明德(1982-)，男，硕士生，从事神经生理学研究.

虞燕琴(1971-)，女，副教授，硕士生导师，从事感觉系统研究;E-mail:yanqinyu@zju.edu.cn

［责任编辑 黄晓花］