环磷酰胺治疗增殖性狼疮性肾炎的Meta分析

沈 琪 杨 彤 黄献文 欧阳小琳 龚新芳 黄 静

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮(SLE)累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，是SLE主要的损伤器官和死亡原因，增殖性狼疮性肾炎(PLN)是病情较重和治疗难度较高的类型。对于PLN给予积极的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗已成为共识，但采用何种方案仍有争议。最近的研究结果显示，环磷酰胺(CTX)/糖皮质激素联合仍是目前推荐的治疗PLN的一线方案[1]。随着其他免疫抑制剂治疗PLN研究的开展，且CTX的不良反应受到重视，有必要对CTX治疗PLN的疗效和安全性重新进行评估。

目前，有关CTX治疗PLN的Meta分析有16篇：Bansal等[2](1997)纳入19篇不同证据级别的临床研究，且发表时间较久；Flanc等[3](2004)纳入12篇RCT文献,未纳入中文文献；欧三桃等[4](2006)纳入9篇中英文RCT文献，反映当时的证据水平；Moore等[5](2006)纳入5篇RCT文献；Zhu等[6]、Wlash等[7]及齐华林等[8](2007)均纳入了4篇RCT文献，均未纳入中文文献；殷蕾等[9](2008)纳入11篇RTC文献，但英文文献纳入不全，且中文文献质量偏低；陈明玉等[10](2008)纳入10篇中文RCT文献；Mak等[11](2009)纳入10篇英文文献，3篇以摘要形式发表，其中2篇摘要目前已全文发表；王媛媛等[12](2009) 未发表的Meta分析纳入39篇文献,但多数研究质量较低，Jadad评分为3分的仅1篇文献[13]；马东锋等[14](2009) 未发表的Meta分析纳入7篇中英文文献,但存在文献检索不全情况；笔者2010年发表的Meta分析纳入14篇中英文发表的文献，主要评价霉酚酸酯(MMF)的疗效及安全性[15]；Lee等[16](2010)纳入10篇英文文献、Kamanamool等[17](2011)纳入5篇英文文献、Touma等[18](2010)纳入4篇英文文献，均未纳入中文文献。考虑上述Meta分析存在的不足，因此有必要全面地对中英文发表的RCT文献进行Meta分析，评价CTX治疗PLN的疗效及安全性，为临床用药以及进一步大规模、多中心的RCT研究提供指导。

1 方法

1．1 文献纳入标准 同时符合以下条件的文献被纳入：①符合美国风湿病协会SLE的诊断标准，且病理类型为Ⅲ或Ⅳ型PLN患者，年龄不限；②RCT和半随机对照试验；③干预措施：试验组予CTX或与其他药物联合治疗，对照组予其他药物治疗。

1．2 文献排除标准 ①继发于过敏性紫癜、肾淀粉样变性及病毒感染(如HIV、HBV、HCV、B19细小病毒)等引起的继发性肾病；②原发性肾病综合征及儿童先天性肾病综合征。

1．3 疗效判定指标

1．3．1 主要结局指标 终末期肾病(ESRD)发生率、病死率、完全缓解率和总缓解率(完全缓解率+部分缓解率)。

1.3.2 次要结局指标 部分缓解率、复发率、SCr、50%补体溶血单位(CH50)和不良反应(如闭经、感染、WBC减少和胃肠道反应等)发生率。

1．4 文献检索策略

1．4．1 数据库 Cochrane图书馆的临床对照试验中心资料库(CENIRAL)、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献光盘数据库、中国期刊全文数据库和中国维普数据库。检索时间均从建库至2010年11月30日；此外还手工检索肾脏病会议论文和内部资料等灰色文献。

1．4．2 检索策略 参考Cochrane协作网制定的RCT检索策略。 英文检索词：randomized-controlled-trial 、 blind、controlled-clinical-trial、lupus nephritis、cyclophosphamide；中文检索词：人类、随机化、临床试验、对照、对比、狼疮性肾炎、肾病、环磷酰胺。全文获取途径为检索电子期刊全文数据库或直接与作者联系索取。

1．5 文献质量评价方法

1．5．1 纳入和排除文献方法 杨彤和黄献文按照检索策略独立完成检索并核对文献摘要，对于可能为RCT或在2名评价者中存在争议的文献，获取全文，由相同的2名评价者按照Cochrane推荐的专用质量评价表和资料提取表进行质量评价和数据提取，主要内容包括：① 一般信息；②患者的一般情况，包括平均年龄和性别；③干预措施：包括所用药物，药物剂量，用药途径等；④临床结局指标，包括疗效和安全性指标。随后交叉核对结果。对于非中英文的文献，先翻译成英文或中文再进行评价。

1．5．2 文献偏倚评价 按照Cochrane 5．0．2手册推荐的RCT质量评价标准进行。评价内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条内容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。完全满足上述6条质量标准，即“正确或充分”者，其发生各种偏倚的可能性最小；≥上述1条未描述者发生相应偏倚的可能性为高度。

在文献纳入和排除、文献评价中如遇分歧通过讨论解决或与沈琪协商解决。如研究报告中未提供有关资料，则与原文作者联系以获取所需资料。

1．6 统计学方法 采用RevMan 5．0软件进行Meta分析，计数资料采用OR值及其95%CI表示，计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。

首先对纳入文献的临床异质性和方法学异质性进行分析，按照临床异质性和方法学异质性进行亚组分析，并采用χ2检验分析各文献结果间的统计学异质性，当文献间无统计学异质性(P≥0．1，I2≤50%)时，采用固定效应模型分析；如文献间存在统计学异质性(P<0．1，I2>50%)时，采用随机效应模型分析。

样本量足够大时采用漏斗图分析可能的发表偏倚，采用OR或RR对数(logOR或logRR)为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数为纵坐标绘制，若图形对称，说明不存在发表偏移的影响，若图形不对称，则提示存在发表偏移。

2 结果

2．1 研究的一般情况 共检索到符合条件的文献1 253篇，其中英文文献967篇，中文文献286篇。最终37篇RCT文献进入Meta分析[19～55](图1)。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

纳入37篇文献的一般情况见表1。英文文献30篇[19～40,43～48,50,51]，中文文献7篇[41,42,49,52～55]。3篇文献[34～36]是同一研究的不同阶段，但考虑到其随访时间不同，报道了不同的终点指标，作为3篇文献处理；文献[25]是文献[24]的延续，但考虑到其随访时间不同，报道了不同的终点指标，作为2篇文献处理；2篇文献[30,43]以摘要形式发表，余为全文发表；3篇文献[19,20,40]为同一研究的草案及不同的研究指标。共纳入2 296例PLN患者，7篇文献为CTX/糖皮质激素联合治疗与单用糖皮质激素对照，13篇文献为CTX/糖皮质激素联合治疗与MMF/糖皮质激素联合治疗对照，5篇文献为CTX/糖皮质激素联合治疗与环孢素(CsA)/糖皮质激素联合治疗对照，4篇文献为CTX/硫唑嘌呤(AZA)联合治疗与MMF对照，4篇文献为大剂量CTX与小剂量CTX对照，3篇文献为CTX与AZA对照，静脉给予CTX与口服CTX对照、CTX与他克莫司(FK506)对照、CTX长与短疗程对照，静脉给予CTX与口服CTX/AZA联合治疗对照和静脉给予CTX与静脉给予CTX/甲泼尼龙(MP)联合治疗对照的文献均为1篇。

表1 纳入37篇文献的一般情况

续表1

Notes m：months; T：trial group; C：control group; TR：total remissions; CR：complete remissions; PR ：part remissions ;IV：intravenous; MMF：mycophenolate mofetil; CTX：cyclophosphamide; AZA： azathioprine; CsA: cyclosporin A;Pred：prednisone;MP：methylprednisolone; Salb :serum albumin ;AI: activity index;CI: chronicity index

2．2 文献偏倚评价 37篇文献均提及随机，其中19篇采用了正确的随机方法；6篇文献采用了分配隐藏；4篇文献采用盲法；纳入文献均报道了失访和退出情况，均未提及是否选择性报道结果，均未报告其他偏倚来源(图2)。

2．3 大剂量与小剂量CTX对照治疗PLN疗效和安全性的Meta分析

2.3.1 主要结局指标 病死率：3篇文献[35～37]报道了病死率，异质性检验P=0．81，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0．24，95%CI：0．06～0．89，提示大剂量CTX组病死率显著低于小剂量CTX组，2/136vs10/129，P=0.03(图3)。ESRD发生率：3篇文献[35～37]报道了ESRD发生率，异质性检验P=0．96，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=2．22，95%CI：0．67～7．43，提示两组ESRD发生率的差异无统计学意义，9/136vs4/129，P=0.19(图3)。完全缓解率：文献[35]报道了完全缓解率。OR=0．51，95%CI：0．20～1．33，提示大剂量与小剂量组完全缓解率的差异无统计学意义(表2)。

2.3.2 次要结局指标 表2显示，24 h尿蛋白定量、复发率、SCr、SCr倍增发生率的文献间具同质性；部分缓解率、感染、带状疱疹、闭经和癌症发生率的文献未行异质性检验。除大剂量CTX组SCr倍增发生率显著低于小剂量CTX组外，余次要结局指标两组差异均无统计学意义。

2．4 CTX /糖皮质激素联合治疗与单用糖皮质激素组治疗PLN疗效和安全性的Meta分析

2.4.1 主要结局指标 病死率：6篇文献[21,27,33,39,46,47]报道了CTX/糖皮质激素联合治疗与单用糖皮质激素组的病死率，异质性检验P=0．27，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1．46，95%CI：0．75～2．84，提示两组差异无统计学意义，34/165vs16/115，P=0.26(图4)。ESRD发生率：6篇文献[21,23,27,33,39,46]报道了两组ESRD发生率，异质性检验P=0．92，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0．56，95%CI：0．31～1．00，提示CTX/糖皮质激素联合治疗组ESRD发生率显著低于单用糖皮质激素组，28/192vs29/131，P=0.05(图4)。完全缓解率：文献[47]报道了两组的完全缓解率。 OR=3．00，95%CI：0．10～88．13，提示两组差异无统计学意义(表3)。

2.4.2 次要结局指标 表3显示，SCr倍增发生率、SCr清除率、24 h尿蛋白定量、肾功能稳定、肾功能恶化、感染、带状疱疹、闭经、骨骼毒性、膀胱炎和肿瘤发生率的文献间具同质性。复发率、SCr水平的文献未行异质性检验。除CTX/糖皮质激素联合治疗组复发率、SCr倍增发生率显著低于单用糖皮质激素组；肾功能稳定、SCr水平、带状疱疹、闭经发生率显著高于单用糖皮质激素组外，余次要结局指标两组差异均无统计学意义。

图2 纳入37篇文献偏倚的评价结果

图3 CTX大剂量与小剂量组治疗PLN疗效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

图4 CTX/糖皮质激素联合治疗组和单用糖皮质激素组治疗PLN疗效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

2．5 CTX与AZA治疗PLN疗效和安全性的Meta分析

(1)设置一个循环控制变量来实现递减或递增1；(2)for语句圆括号内的3个表达式是可选的，都可以省略，但分号一定要保留。如果省略了条件表达式，那么默认为真；(3)可在一个for循环语句中提供用逗号分隔的表达式3和表达式1，但表达式2只能有一个；(4)for语句变量初始化部分声明的变量，其作用域只局限于for语句内部。

2.5.1 主要结局指标 病死率：文献[21,26,34]报道了CTX组和AZA组的病死率，异质性检验P=0．18，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1．01，95%CI：0．43～2．39，提示两组差异无统计学意义(图5)。ESRD发生率：文献[21,26,34]报道了CTX组和AZA组ESRD发生率，异质性检验P=0．24，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0．56，95%CI：0．19～1．59，两组差异无统计学意义(图5)。

2.5.2 次要结局指标 表4显示，复发率文献间具异质性；SCr倍增、感染、带状疱疹和闭经发生率的文献间具同质性；肾功能稳定发生率、肾功能恶化发生率、SCr、SCr清除率、24 h尿蛋白定量、急性活动指数、慢性活动指数、膀胱炎和肿瘤发生率的文献未行异质性检验。除CTX组感染、带状疱疹和闭经发生率高于AZA组外，余次要结局指标两组差异均无统计学意义。

2．6 CTX与CsA治疗PLN的疗效及其安全性的Meta分析 文献[51]报道了CsA组9个月完全缓解率(OR=0.88，95%CI：0.21～3.66)、18个月完全缓解率(OR=0.29，95%CI：0.06～1.33)，9个月部分缓解率(OR=1.51，95%CI：0.43～5.28)、18个月部分缓解率(OR=0.45，95%CI：0.13～1.59)，9个月无效率(OR=2.67，95%CI：0.58～12.33)、18个月无效率(OR=2.13，95%CI：0.45～10.10)，WBC减少(OR=2.00，95%CI：0.32～12.41)、高血压(OR=0.36，95%CI：0.10～1.33)、闭经(OR=3.00，95%CI：0.11～79.91)、带状疱疹(OR=1.89，95%CI：0.16～22.75)及脓毒血症(OR=2.85，95%CI：0.11～74．34)发生率与CTX组差异均无统计学意义。

表5显示，24 h尿蛋白定量、抗双链DNA抗体和补体C3、血清白蛋白和SCr水平的文献间具同质性；CH50、生长速度、生长速度标准差的文献未行异质性检验。除血清白蛋白水平两组差异无统计学意义外，余次要结局指标两组差异均有统计学意义。

图5 CTX组与AZA组治疗PLN疗效的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group;3) data were represented as mean difference

表5 CTX组与CsA组治疗PLN疗效和安全性的Meta分析

Notes 1) total paitients of treatment group; 2)total paitients of control group

2．7 CTX/糖皮质激素联合治疗与 MMF/糖皮质激素联合治疗、CTX/AZA联合治疗与MMF对照治疗PLN疗效和安全性的Meta分析 具体结果可参见笔者前期研究[15]，在此不再赘述。

2．8 静脉与口服应用CTX治疗PLN的疗效和安全性 文献[21]报道了两组疗效和安全性的结局指标。静脉给予CTX组病死率(OR=0.39，95%CI：0.09～1.67)、ESRD(OR=0.18，95%CI：0.02～1.83)、SCr倍增(OR=0.65，95%CI：0.14～2.93)、肾功能稳定(OR=1.54，95%CI：0.34～6.93)、肾功能恶化(OR=0.65，95%CI：0.14～2.93)、感染(OR=0.56，95%CI：0.08～3.77)、带状疱疹(OR=0.67，95%CI：0.16～2.73)、闭经(OR=0.38，95%CI：0.07～1.99)、膀胱炎(OR=0.11，95%CI：0.01～2.25)和肿瘤(OR=1.25，95%CI：0.24～6.54)发生率与口服CTX组差异均无统计学意义。

2.9 CTX与FK506治疗PLN的疗效和安全性 文献[52]报道了两组疗效和安全性的结局指标。CTX 组完全缓解率(OR=0.38，95%CI：0.10～1.53)、部分缓解率(OR=1.68，95%CI：0.41～6.96)、高血压(OR=0.47，95%CI：0.04～5.72)、WBC减少(OR=5.65，95%CI：0.25～126.87)、感染(OR=1.94，95%CI：0.38～9.88)、带状疱疹(OR=1.00，95%CI：0.12～8.06)、脱毛症(OR=0.62，95%CI：0.09～4.29)、闭经发生率(OR=8.45，95%CI：0.40～177.29)、SLE-DAI(MD=2.10，95%CI：-0.05～4.25)、24 h尿蛋白定量(MD=0.34，95%CI：-0.57～1.25)、尿RBC计数(MD=17.90，95%CI：-26.12～61.92)、血清白蛋白(MD=-0.39，95%CI：-0.78～-0.00)、补体C3(MD=-0.07，95%CI：-0.22～0.08)及补体C4水平(MD=-0.02，95%CI：-0.08～0.04)与FK506组差异均无统计学意义。

2.10 CTX长期与短期应用治疗PLN的疗效和安全性 文献[23]报道了两组疗效和安全性的结局指标。CTX长期应用组ESRD(OR=0.33，95%CI：0.06～1.97)、SCr倍增(OR=0.33，95%CI：0.07～1.52)、肾功能稳定(OR=3.05，95%CI：0.66～14.14)、肾功能恶化(OR=0.33，95%CI：0.07～1.52)、感染(OR=1.00，95%CI：0.06～17.18)、带状疱疹(OR=0.47，95%CI：0.04～5.69)、闭经(OR=2.71，95%CI：0.50～14.54)和骨毒性(OR=1.42，95%CI：0.27～7.34)发生率与CTX短期应用组差异均无统计学意义。

2.11 静脉与口服应用CTX/AZA联合治疗PLN的疗效和安全性 文献[23]报道了两组疗效和安全性的结局指标。静脉应用CTX/AZA联合治疗组ESRD(OR=2.73，95%CI：0.22～34.01)、SCr倍增(OR=0.38，95%CI：0.01～10.20)、透析(OR=0.21，95%CI：0.01～4.89)、中性粒细胞减少(OR=0.36，95%CI：0.03～3.96)、感染(OR=1.88，95%CI：0.38～9.20)、消化道反应(OR=4.50，95%CI：0.41～49.63)、闭经(OR=1.25，95%CI：0.07～22.13)、恶性肿瘤(OR=3.96，95%CI：0.15～105.65)和出血性膀胱炎(OR=0.38，95%CI：0.01～10.20)发生率与口服CTX /AZA联合治疗组差异均无统计学意义。

2.12 静脉应用CTX 与静脉应用CTX/MP联合治疗PLN的疗效和安全性 文献[39]报道了两组疗效和安全性的结局指标。两组病死率(OR=1.05，95%CI：0.27～4.12)、ESRD(OR=3.00，95%CI：0.12～78.04)、SCr倍增(OR=3.00，95%CI：0.12～78.04)、骨毒性(OR=1.19，95%CI：0.29～4.85)、闭经(OR=1.38，95%CI：0.41～4.62)、带状疱疹(OR=0.74，95%CI：0.23～2.38)和感染(OR=0.74，95%CI：0.23～2．38)发生率差异均无统计学意义。

3 讨论

本Meta分析与其他已发表的Meta分析比较，纳入文献更全面，时效性更强，且均为CTX疗效和安全性的研究；而其他已发表的Meta主要评价不同免疫抑制剂的疗效和安全性。

本Meta分析共纳入37篇RCT文献。文献偏倚评价结果显示，19/37篇文献采用了正确的随机化方法，提示存在一定的选择偏倚；仅6/37篇文献采用了分配隐藏；4篇文献采用盲法，存在测量偏倚的可能性较大；纳入文献均未提及是否选择性报道结果，均未报告其他偏倚来源。提示纳入文献存在偏倚的可能性较大，证据强度偏低。

Pollak 等[56]报道，大剂量糖皮质激素治疗的PLN患者，5年内肾脏的生存率约为40%；随着CTX的应用，CTX联合MP的冲击治疗被认为是治疗PLN的金标准。但近年来随着MMF、AZA及CsA等新型免疫抑制剂的临床应用，为PLN的治疗提供了多种选择。但除与MMF对照的文献较多外，与其他免疫抑制剂对照的文献较少，特别是CTX与CsA、FK506对照的文献仅有1篇，因此尚不能肯定疗效的孰优孰劣。

总结已发表的16项Meta分析[2～12，14～18]结论与本研究也不尽相同。①CTX大剂量与小剂量治疗PLN的疗效：Flanc等[3]认为所有临床指标两组差异均无统计学意义，Lee等[16]认为CTX小剂量治疗的复发率和感染率较低，与本研究结论不一致。②CTX/糖皮质激素联合治疗PLN的疗效：Flanc等[3]认为CTX/糖皮质激素联合治疗较单用糖皮质激素不能显著降低ESRD发生率，与本Meta分析结论不一致。③CTX和AZA治疗PLN的安全性：Flanc等[3]认为两组感染及带状疱疹发生率差异无统计学意义，与本Meta分析结论不一致。④CTX/糖皮质激素联合治疗和MMF/糖皮质激素联合治疗PLN的疗效和安全性：文献[5,7,9]认为，CTX/糖皮质激素联合治疗组的病死率和ESRD发生率更高；文献[4,5,9,10,16]认为，CTX/糖皮质激素联合治疗组的完全缓解率及总缓解率较低，感染、闭经和WBC减少的发生率较高；文献 [3,11]认为两组的疗效接近。Meta分析结论不一致的原因可能与纳入的文献数量和质量有关。

目前，CTX大剂量与小剂量治疗SLE或狼疮性肾炎，普遍接受的观点是应用CTX小剂量可减少药物的不良反应，且可达到与大剂量CTX的相同治疗效果[57,58]，这与本研究纳入分析的单篇文献结果均相同，但合并分析后得到结论却不尽相同，这有待于进一步的高质量研究来完善。CTX/糖皮质激素联合治疗与MMF/糖皮质激素联合治疗PLN的疗效可能存在种族差异，Isenberg等[40]研究认为亚州黄种人及白种人群对CTX与MMF反应相近，但黑种人及西班牙人对CTX反应较好，而拉丁美洲人对CTX反应较差，总体来说亚州人群的严重不良反应发生率要高于其他人种。但因仅纳入1篇文献，尚无法得到明确结论。

15%～20% SLE患者为16岁以下的儿童，相比较成人而言，患儿更易并发多脏器损伤，有50%～75%可合并有肾脏的损害[59]。目前CTX治疗儿童SLE及PLN的证据多来自成人的临床研究证据，针对儿童的研究非常少。Fu等[31]纳入10～14岁的PLN患儿，结果提示CsA对PLN的疗效优于CTX，可改善24 h尿蛋白定量，可恢复患儿的生长速度，但仅纳入40例患儿，把握度尚不大，明确结论仍有待探讨。2项观察性研究[60，61]对PLN患儿进行研究，认为CTX治疗PLN有效，但纳入样本量均较小，且观察性研究本身存在偏倚的可能性较RCT更大，因此尚不能下此结论。儿童PLN的治疗还有待于更多高质量的RCT明确。

3．4 本Meta分析的局限性 ①总体研究质量不高，存在着选择、实施和测量偏倚的可能性；②纳入研究的测量指标不统一，观测时间点也不统一，无法对某些信息进行评价；③总体随访时间较短，可能不能真实反映终点指标水平；④纳入的文献仅为中英文文献，纳入的样本量较小，每个Meta分析纳入的文献数量偏少。⑤纳入的文献中，绝大多数病例为成人，不能反映儿童的疗效及安全性。⑥尚未对不同人种的疗效和安全性进行评价。

4 结论

①CTX/糖皮质激素联合治疗较单用糖皮质激素可显著降低ESRD、SCr倍增发生率及复发率，增高肾功能稳定、带状疱疹及闭经的发生率；②CTX/糖皮质激素联合治疗较MMF/糖皮质激素联合治疗可显著降低PLN的完全缓解率及总缓解率，但闭经及WBC减少的发生率较高；③CTX/AZA联合治疗较MMF可显著增高闭经及WBC减少的发生率；④CTX较AZA可显著增高感染、带状疱疹及闭经的发生率；⑤CTX大剂量较小剂量可显著降低病死率及SCr倍增发生率。鉴于本Meta分析的证据强度较低，上述结论需谨慎看待。

[1]Mok CC， Wong RW， Lai KN． Treatment of severe proliferative lupus nephritis： the current state． Ann Rheum Dis， 2003，62(9)：799-804

[2]Bansal VK, Beto JA． Treatment of lupus nephritis: a meta-analysis of clinical trials. Am J Kidney Dis, 1997 ,29(2):193-199

[3]Flanc RS， Roberts MA， Strippoli GF， et al． Treatment for lupus nephritis． Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004，( 1)： CD002922

[4]Ou ST(欧三桃)，Zhong LC，Du X，et al． Mycophenolate mofetil for proliferative lupus nephritis： a systematic review．Chin J Evid-based Med (中国循证医学杂志)，2006，6(10)：712-720

[5]Moore RA ， Derry S ．Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort studiesof mycophenolate mofetil in lupus nephritis． Arthritis Res Ther ，2006，8(6)：182

[6]Zhu B，Chen N， Lin Y， et al． Mycophenolate mofetil in induction and maintenance therapy of severe lupus nephritis： a meta-analysis of randomized controlled trials． Nephrol Dial Transplant ，2007，22(7)： 1933-1942

[7]Walsh M，James M，Jayne D， et al． Mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis： a systematic review and meta-analysis． Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(5)： 968-975

[8]Qi HL(齐华林)， Jiang W， Yan HD． Mycophenolate mofetil for proliferative lupus nephritis： A meta-analysis of randomized controlled trials． J Nephrol Dialy Transplant (肾脏病与透析肾移植杂志)，2007，16(5)：426-434

[9]Yin L(殷蕾)，Zhou W，Jing YL，et al． Comparision of cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in lupus nephritis：a systematic review． J Clin Pediatr (临床儿科杂志)，2008，26(1)：69-72

[10]Chen MY(陈明玉) ， Sun LD ， Zhao J，et al． Meta-analysis of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for diffuse proliferative lupus nephritis． Journal of Xi，an Jiao tong University (Medical Sciences) (西安交通大学学报医学版)，2008，29(5)：549-555

[11]Mak A， Cheak AA， Tan JY， et al． Mycophenolate mofetil is as efficacious as， but safer than， cyclophosphamide in the treatment of proliferative lupus nephritis： a meta-analysis and meta-regression． Rheumatology (Oxford) ，2009，48(8)：944-952

[12]王媛媛.狼疮性肾炎治疗的Meta分析.河北医科大学，内科学，2009

[13]Xiang JH(项金华)．Clinical study of mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis．China Medical Engineering(中国医学工程)，2007,15(5):428-430

[14]马东锋.狼疮肾炎治疗的系统评价.泸州医学院,内科学，2009

[15]Shen Q(沈琪)，Yang T，Ouy XL，et al．Meta-analysis of mycophenolate mofeti treating proliferative lupus nephritis. Chin J Evid Based Pediatr (中国循证儿科杂志)，2010，5(1)：35-45

[16]Lee YH，Woo JH，Choi SJ，et al．Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Lupus,2010,19(6): 703-710

[17]Kamanamool N, McEvoy M, Attia J，et al． Efficacy and adverse events of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupus nephritis systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2010 ,89(4):227-235

[18]Touma Z, Gladman DD, Urowitz MB，et al．Mycophenolate mofetil for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and meta analysis. J Rheumatol, 2011 ,38(1):69-78

[19]Appel GB，ContrerasG， Dooley MA，et al． Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis． J Am Soc Nephrol，2009 ，20(5)：1103-1112

[20]Sinclair A，Appel G，Dooley MA，et al ．Mycophenolate mofetil as induction and maintenance therapy for lupus nephritis: rationale and protocol for the randomized,controlled aspreva lupus management study (ALMS) ．Lupus，2007，16(12)：972-980

[21]Austin HA，Klippel JH，Balow JE，et al．Therapy of lupus nephritis controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs． N Engl J Med，1986，314(10)：614-619

[22]Bao H， Liu ZH， Xie HL， et al．Successful treatment of class V+IV lupus nephritis with multitarget therapy． J Am Soc Nephrol，2008，19(10)：2001-2010

[23]Boumpas DT， Austin HA， Vaughn EM， et al.Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis． Lancet， 1992，340 (8822)：741-745

[24]Chan TM， Li FK， Tang CS ，et al． Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis．Hong Kong-Guangzhou nephrology study group． N Engl J Med，2000，343(16)： 1156-1162

[25]Chan TM， Tse KC， Tang CS ，et al． Long-term study of myco-phenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis． J Am Soc Nephrol ，2005，16(4)： 1076-1084

[26]Contreras G， Pardo V， Leclercq B ，et al． Sequential therapies for proliferative lupus nephritis． N Engl J Med ，2004， 350(10)： 971-980

[27]Donadio JV Jr，Holley KE， FergusonRH， et al. Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis with prednisone and combined prednisone and cyclophosphamide．N Engl J Med ，1978，299(21)：1151-1155

[28]El-Sehemy MS， Al-Saaran AM， Baddour NM，et al．Comparative clinical prospective therapeutic study between cyclo-phosphamide， cyclosporine and azathioprine in the treatment of lupus nephritis. Egypt J Immunol，2006，13(1)：39-52

[29]El-Shafey EM, Abdou SH, Shareef MM．Is mycophenolate mofetil superior to pulse intravenous cyclophosphamide for induction therapy of proliferative lupus nephritis in Egyptian patients? Clin Exp Nephrol, 2010 ,14(3):214-221

[30]Flores-Suarez LF， Villa AR． Preliminary results of an open label randomized clinical trial comparing mycophenolate mofetil (MMF) vs intravenous cyclophosphamide as induction therapy for severe lupus nephritis． Arthritis Rheum ，2004，50(S1)：1029

[31]Fu LW， Yang LY， Chen WP， et al． Clinical efficacy of cyclosporin a neoral in the treatment of paediatric lupus nephritis with heavy proteinuria． Br J Rheum， 1998，37(2): 217-221

[32]Ginzler EM， Dooley MA， Aranow C， et al． Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis．N Engl J Med ，2005，353(21)： 2219-2228

[33]Gourley MF，Austin HA，Scott D，et al．Methylprednisolone and cyclophosphamide， alone or in combination in patients with lupus nephritis， A randomized controlled trial．Ann Intern Med， 1996，125(7)：549-557

[34]Grootscholten C，Ligtenberg G，Hagen EC，et al．Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis，A randomized controlled trial． Kidney Int，2006，70(4)：732-742

[35]Houssiau FA， Vasconcelos C，D'Cruz D， et al．Immuno-suppressive therapy in lupus nephritis： the Euro-Lupus Nephritis Trial， a randomized trial of low dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide． Arthritis Rheum， 2002，46(8)：2121-2131

[36]HoussiauFA，Vasconcelos C，D'Cruz D，et al．Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis： lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial． Arthritis Rheum， 2004， 50(12)： 3934-3940

[37]Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al．The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide．Ann Rheum Dis, 2010 ,69(1):61-64

[38]Hu W， Liu Z， Chen H， et al ．Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis． Chin Med J (Engl) ，2002，115(5)： 705-709

[39]Illei GG， Austin HA， Crane M，et al． Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis． Ann Intern Med，2001，135(4)：248-257

[40]Isenberg D, Appel GB, Contreras G, et al．Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study．Rheumatology (Oxford),2010 ,49(1):128-140

[41]Jiang WG(蒋文功)，Xiao X，Fang JA． Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with difuse proliferative lupus nephriti． Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology (中国中西医结合肾病杂志)，2002，3(4)：218-221

[42]Liu GP(刘国平)，Huang JX，Lin L． Clinical study of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis．Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology (中国中西医结合肾病杂志)，2003，4(7)：386-388

[43]Mulic-Bacic S， Antic D， Krizic M， et al． Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide in treatment of lupus nephritis． Ann Rheum Dis， 2008，67(S2)：349

[44]Ong LM， Hooi LS， Lim TO， et al． Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis．Nephrology (Carlton)， 2005， 10(5)： 504-510

[45]Sabry A， Abo-Zenah H， Medhat T，et al ． A comparative study of two intensified pulse cyclophosphamideremission-inducing regimens for diffuse proliferative lupus nephritis： an Egyptian experience. Int Urol Nephrol， 2009， 41(1)：153-161

[46]Sesso R， Monteiro M， Sato E，et al． A controlled trial of pulse cyclophosphamide versus pulse methylprednisolone in severe lupus nephritis. Lupus， 1994，3(2)：107-112

[47]Steinberg AD，Kaltreider HB，Staples PJ，et al． Cyclophosphamide in lupus nephritis：a controlled trial. Ann Intern Med ，1971，75(2)：165-171

[48]Wang J， Hu W， Xie H， et al． Induction therapies for class IV lupus nephritis with non-inflammatory necrotizing vasculopathy： mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide． Lupus， 2007，16(9)：707-712

[49]Wang LL(王丽丽)，Ye RG，Zhang DY，et al．Combination cyclosporin A with cyclophosphamide in patients with lupus nephritis．Chinese Journal of Clinica1 Pharmacology and Therapeutic(中国临床药理学与治疗学杂志)，1998，3(2):158-159

[50]Yee CS， Gordon C， Dostal C， et al． EULAR randomised controlled trial of pulse cyclophosphamide and methyl-prednisolone versus continuous cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone in lupus nephritis. Ann Rheum Dis， 2003， 63(5)：525-529

[51]Zavada J, Pesickova S, Rysava R, et al．Cyclosporine A or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis: the Cyclofa-Lune study．Lupus, 2010 ,19(11):1281-1289

[52]Zhang HT(章海涛)，Hu WX，Xie HL，et al．Tacrolimus versus intravenous cyclophosphamide in the induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis．J Nephrol Dialy Transplant (肾脏病透析与移植杂志) ，2006，15(6)：501-507

[53]Zhang JL(张江林)，Zhang X，Ma L，et al． A multicentric and prospective study on mycophenolate mofetil in the treatment of systemic lupus erythematosus． Chin J Rheumatol (中华风湿病学杂志)，2002，6(6)：406-410

[54]Zhu B(朱彬)，Zhou ZA，Liu ZD，et al． Comparision of mycophenolate mofetil therapy versus cyclophosphamide treatment in diffuse proliferative lupus nephritis． Journal of Shan Dong University (Health Science) (山东大学学报医学版)，2003，41(6)：692-694

[55]Zheng YP(郑颜萍)，Wang JX，Ye RG．Comparison of curative effects of cyclosporin A and cyclophophamide on treating lupoid nephritis．Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Nephrology (中国中西医结合肾病杂志)，2001，2(4):209-211

[56]Pollak V， Pirani CL， Schwartz FD．The natural history of the renal manifestations of systemic lupus erythematosus. J Lab Clin Med， 1964，63：537-550

[57]Bomback AS, Appel GB.Updates on the treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol， 2010，21(12):2028-2035

[58]Petri M, Brodsky RA, Jones RJ, et al．High-dose cyclophosphamide versus monthly intravenous cyclophosphamide for systemic lupus erythematosus: a prospective randomized trial． Arthritis Rheum, 2010,62(5):1487-1493

[59]Von Scheven E， Bakkaloglu A． What's new in paediatric SLE? Best Pract Res Clin Rheumatol，2009， 23(5)：699-708

[60]Lehman TJ， Onel K．Intermittent intravenous cyclophosphamide arrests progression of the renal chronicity index in childhood systemic lupus erythematosus． J Pediatr，2000， 136(2)：243-247

[61]Askenazi D， Myones B， Kamdar A ，et al ． Outcomes of children with proliferative lupus nephritis： the role of protocol renal biopsy. Pediatr Nephrol，2007， 22(7)：981-986