调强放疗结合腔内放疗同步化疗治疗中晚期宫颈癌的临床观察

林晓丹 石兴源 周同冲 张伟军

调强放疗结合腔内放疗同步化疗治疗中晚期宫颈癌的临床观察

林晓丹 石兴源 周同冲 张伟军

目的研究调强放疗、腔内治疗并同步化疗治疗中晚期（ⅡB—ⅢB）宫颈癌的疗效及毒副反应。方法选择宫颈癌患者60例，随机分为调强组（调强放疗，腔内放疗结合同步化疗，30例），常规组（常规四野箱式外照射，腔内放疗结合同步化疗，30例）。治疗方法：调强组给予56～60 Gy剂量，常规组予50～54 Gy盆腔照射。腔内放疗：A点给予5 Gy/次，2次/周，共6～8次。所有病人接受多西他赛和顺铂同步化疗，每3周一次，共3个疗程。比较临床疗效和急性、晚期毒副反应。结果两组病人资料类似。中位随访时间是47个月。调强组与常规组的1,2,3年生存率分别为90.0%，86.7%，80.0%以及86.7%，70.0%，60.0%；两组比较差异没有显著性(P＞0.05)。调强组中有7例（23.33%）患者复发，常规组有17例（56.67%）复发，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。常规组中3,4级急性和晚期消化道反应和泌尿道反应的发生率比调强组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。血液骨髓毒副反应的比较，两组结果相似。结论调强放疗结合腔内放疗并同步多西他赛、顺铂化疗，是治疗局部晚期宫颈癌有效的方法。

调强放疗 腔内放疗 宫颈癌 同步化疗

放射治疗是治疗中晚期宫颈癌的首选方法。近20年Ⅱ期、Ⅲ期患者的5年生存率仍徘徊在50%～70%和30%～50% 之间。在放疗失败的患者中，70%是盆腔内复发，其中60%是宫旁复发，近40%局部复发（1）。调强放疗技术在宫颈癌治疗上的应用，改善了靶区和正常组织的受照剂量关系，具有分别调节肿瘤靶区和邻近危险器官(OAR)剂量强度的独特优势，在给予不规则临床靶区(CTV)精确剂量照射的同时，可减少小肠、直肠、膀胱等的受量，达到提高肿瘤控制率、减少并发症的目的 。而随着化疗药物的发展，同步放化疗治疗中晚期宫颈癌越来越受到重视。多个随机对照研究证明，含顺铂的同步放化疗方案能明显改善生产率，使死亡危险下降30%～50%，美国国家癌症研究所已将顺铂为基础的同步放化疗列为局部晚期宫颈癌的标准治疗(2)。我们对2004年9月～2006年5月收治的60例中晚期宫颈癌病人进行随机分组，以研究调强放疗结合后装放疗，同步多西他赛联合顺铂化疗的方法，观察近期疗效及毒副反应。

资料与方法

1.一般资料：入选条件：我院初诊，全部病例经病理学诊断证实，临床确诊的中晚期宫颈癌患者；年龄≤70岁，卡氏评分≥70；一般情况良好，心、肝、肺功能正常。60例患者随机分为调强组（调强放疗结合后装放疗，同步多西他赛联合顺铂化疗组）和常规组（全盆前后野结合后装放疗，同步多西他赛联合顺铂化疗组）各30例，两组临床资料见表1，经一致性检验，无统计学差异（P＞0.05）,具有可比性。

表1 两组患者一般资料对比（例）

另：调强组中有3例腹主动脉旁淋巴结转移，常规组有2例。

2.治疗方法

1.1 仪器设备：西门子公司生产的PRIMART电子直线加速器；拓能公司适形调强放疗计划系统(WiMRT)及配套立体定向设备；MedTec公司的热塑成型体膜；Farmer 2620剂量仪及0.6CC指形电离室及30cm X 30cm×30cm标准水模体。放疗记录验证网络系统为LANTIS V5.0。

1.2 调强放疗方法：患者定位前排空小便后服用泛影葡胺，再喝1000毫升水，适当充盈膀胱。仰卧于体膜架上，交叉握肘上举，体膜固定盆腹腔，将定位激光对准体膜上选定的体表参考点，放置标志物，平静呼吸下CT增强扫描，层厚为3mm，扫描范围T11上缘至坐骨结节下缘下5cm，扫描后将图像传至放疗计划系统工作站。放疗医生及影像科医生一起逐层勾画皮肤、靶区及周围重要危及器官，GTV包括肿瘤原发病灶，病理肿大淋巴结。在GTV基础上外放0.5-1.0cm形成CTV,包括GTV、子宫、子宫旁组织和阴道上部(阴道无受侵者包括阴道上1/2；阴道受侵者包括全阴道)、阴道旁组织、髂总、髂内外、闭孔、骶前组淋巴结及盆腔淋巴引流区。考虑摆位误差及膀胱、直肠充盈程度后，确定宫颈癌PTV， CTV外扩PTV时，左右方向为0.5 cm，头尾方向为1.0 cm，前后方向为0.7-1.0cm,设立5—9个非共面照射野。计划完成后与物理师共同评价DVH及等剂量曲线。要求：95% 以上PTV 被处方剂量覆盖，靶区最大和最小值不超过处方剂量的10%，CTV内尤其是GTV 内无冷点，PTV 外无热点，直肠前壁及膀胱后壁无剂量热点。处方剂量40Gy，2Gy/次/日，5次/周，直肠及膀胱D30%＜30Gy、D50%＜25Gy,小肠D30% ＜25Gy、D50%＜20Gy ，小肠最高剂量限制在40Gy。完成40Gy处方剂量照射后，再次CT扫描定位，按退缩后的肿瘤大小勾画靶区，重新设计IMRT计划，加量16-20Gy。总体要求直肠V40＜40%，膀胱V40＜40%，小肠V30＜40%。Ir192腔内后装治疗从第四周开始，2次/周，每次A点剂量5Gy，共6-7次，后装治疗当天不行外照射，腔内照射时用纱布填塞阴道，使其充分扩张，减少膀胱、直肠、尿道的放射损伤。

1.3 常规放疗方法：全盆四野箱式照射野。DT：2 Gy/次，每周5次，大野完成30 Gy后，中间挡铅(挡铅宽3-5 cm)，加量24 Gy/12次。腔内后装方法与调强组相同，每次A点剂量5Gy，共7-8次。

1.4 化疗方案：多西他赛80 mg/m2 ,D1；顺铂70mg/m2 ,D1；21天为l周期，全程化疗3个周期，行同步放化疗。每周期化疗前1天开始水化，并预防急性过敏反应，多西他赛静脉注射时监测生命体征。每周复查血常规，白细胞低于正常者随时复查，给予G-CSF支持治疗。

3.观察指标：治疗结束后三月，根据治疗前后CT、MRI的改变进行评价。采用WHO肿瘤近期疗效标准评定， 以CR+PR计算近期有效率。1、2、3年生存率，生存时间从第1次化疗开始至末次随访或死亡为止。毒性反应评判按照RTOG标准。

4.随访与统计方法：所有病例在治疗结束1年内每3个月随访1次，1年以上每6个月随访1次至2009年10月，常规组失访1病例，按死亡计算，随访率98%，随访时间39-59月，中位随访时间47个月。统计学方法 采用SPSS11.0统计软件进行统计分析，计数资料采用ⅹ2检验，两样本均数之间的比较采用t检验。

结 果

1.近期疗效 调强组与常规组近期有效率相似（表1），分别为96.7%（29例）与86.7%（26例），ⅹ2值为0.873，P＞0.05。

表1 两组病人近期疗效对比

2.远期生存 调强组与常规组的1,2,3年生存率分别为：调强组90.0%，86.7%，80.0%与常规组的86.7%,70.0%,60.0%。其中1,2，3年生存率比较，P＞0.05,差异没有统计学意义（表2）。我们比较盆腔内复发情况：调强组2年内有4例复发，常规组10例，比较两组ⅹ2值=3.416，P＜0.05。3年内调强组有7例，常规组有17例，比较两组ⅹ2值=6.944，P＜0.05（表3）。

表2 两组1、2、3年生存率比较

表3 两组盆腔复发例数比较

3.放疗反应：两组患者毒副反应主要为胃肠道、泌尿系统、血液学毒性反应。对放疗早期并发症，我们观察内容包括上消化道症状的厌食、恶心、呕吐；下消化道的大便次数增多、粘液便、腹痛、肠瘘、肠穿孔、肠梗阻；泌尿道的尿频、排尿困难、血尿、膀胱梗阻等症状。晚期损伤除了肠道与膀胱反应，还要观察肾功能，血液毒性反应。急，慢性放射损伤采用RTOG/EORTC评分标准评定，除了常规组有2例4级下消化道反应（肠梗阻）外，两组未出现其它4级毒性反应，结果见表（4,5，6）。急性上消化道反应两组都以轻度恶心、呕吐反应为主，调强组与常规组比较没有明显差异，P＞0.05。两组急性下消化道反应和泌尿道反应比较，常规组出现的毒副反应明显较调强组多。调强组3级下消化道反应发生率6.67%，没有4级毒性反应，对比常规组的为26.67%,6.67%。两组比较差异有统计学意义。尿频，排尿困难症状比较，调强组为13.3%，常规组为36.7%，P＜0.05。血液毒性反应比较，两组差异没有统计学意义。晚期并发症调强组有4例轻度放射性直肠炎，没有出现2,3级毒性反应，常规组有11例轻度放射性直肠炎，2例中度放射性直肠炎，两组比较差异有统计学意义(ⅹ2值=6.648 P＜0.05)；放射性膀胱炎调强疗组6.67%，常规组为26.7%，两组比较差异有统计学意义(ⅹ2值=4.320 P＜0.05)。

表4 两组急性下消化道反应比较

表5 两组急性泌尿道反应比较

表6 两组上消化道反应及骨髓血液毒性反应比较

讨 论

含铂类同步放化疗方案治疗中晚期宫颈癌的疗效较单一放疗方案的改善已基本得到认可。但常规照射方法结合化疗所产生的毒副反应还是很明显，在提高肿瘤剂量的同时，也增加了正常组织的剂量，这是盆腔照射剂量受限的主要原因之一。调强放疗(IMRT)较三维适形放疗而言具有更多的优点，是以物理手段，根据肿瘤靶区的形状，通过调节和控制射线在照射野的强度分布产生不同剂量梯度来提高肿瘤靶区剂量，给予肿瘤组织以高剂量，而减少对肿瘤邻近的正常组织器官照射剂量。在剂量学论证上国内外已有较多相关文献报道，Roeske(3)报道了常规放疗和强调适形放疗(IMRT)在10个肿瘤患者的经验，表明在靶区的全适度和保护正常组织方面效果相当明显。Portelance(4)等对宫颈癌患者采用IMRT治疗，其结果与Roeske结果一致。我院的张书旭（5）对宫颈癌调强放疗和三维适形放疗剂量对比研究，IMRT时膀胱、直肠、阴道所受平均剂量分别只有3D—CRT的l9.5%、64.5%和61.O%。靶区平均受照剂量略高于3D—CRT。孔蕾（6）对调强放疗在宫颈癌治疗上的优势展开综述。余娴（7）分析10例宫颈癌调强放疗与箱式四野放疗，各危及器官剂量差别和急性毒副反应。结果在50Gy水平，IMRT中小肠、膀胱、直肠的体积分别减少了24.1%、38.1%、28.5% 。Johannes C.A.Dimopoulos 等（8）治疗141例宫颈癌患者，以盆腔外照射45-50Gy，并加4次影像引导优化的腔内放疗(IGRT)7Gy/次，研究DVH参数，证明可以明显增加GTV的局控率。Jun Duan 等（9）以腔内放疗结合调强放疗补充推量治疗6例宫颈癌，并与单一腔内放疗及IGRT比较，证明IGRT结合调强外照射治疗能显著改善肿瘤靶区的剂量分布。ELIZABETH A.KIDD 等（10）对452例宫颈癌患者进行前瞻性研究，其中135名患者接受PET/CT检查及定位，并依此引导调强放疗结合腔内治疗、同步化疗；与317例非调强治疗的患者对照，结果显示调强组在显著降低治疗并发症的同时，有较好的疾病控制率。两组在专病生存率的差异有显著意义，且调强组中发生3级放射反应的为6%，非调强组为17%，差异显著。我们用调强放疗结合腔内放疗，同步多西他赛、顺铂化疗，治疗30例中晚期宫颈癌患者，并与常规四野放疗对照观察疗效及毒副反应。两组都取得好的局控率，调强组96.7%，常规组86.7%；而1,2,3年生存率分别为90.0%，86.7%，80.0%和 86.7%,70.0%,60.0%；调强组的疗效很好，但与常规组差异没有统计学意义。我们也观察到随着随访时间的延长，两组复发病例增加，而常规组增加得更明显，从ⅹ2值观察，从2年的3.416到3年的6.944，数值变化明显。是否引起两组长期生存率差异的显著性有待我们继续观察。我们在本研究中联合高剂量率腔内放疗，希望利用腔内治疗剂量分布的特点，尽量提高宫颈肿瘤的受量，提高局控率，减少周围正常组织因外照射引起的放疗反应。目前由3-D影像学为基础靶体积的测定，以及3D影像学为基础治疗计划的设定，为腔内放射治疗技术带来了一个革命性的变化。Marianne S.Assenholt等（11）比较6例宫颈癌患者的IMRT和IMRT结合MRI引导的腔内治疗（IGRT）的DVH图，两种计划等剂量曲线96%-98%包绕PTV，但单独IMRT计划中，V60Gy明显增加。DIETMAR GEORG等（12），为9例宫颈癌患者各设计在影像引导下的IMRT、IMPT(使用质子治疗)、BT三种不同计划，三种技术都有其优势特点，如何将它们很好的利用或结合起来是我们研究的方向。Sushil Beriwal等（13）用调强放疗结合腔内放疗，并以顺铂每周方案同步化疗36例宫颈癌患者，2年局控率为80%，2年总体生存率是65%，3级毒副反应的发生率是10%。 Mundt AJ等(14)报道，分析36例接受IMRT治疗患者与3O例传统放疗患者远期消化道并发症的发生情况，结果显示：两组患者的慢性胃肠道反应总发生率分别为11.1% 和5O% ，接受IMRT治疗患者的1、2、3级胃肠道反应比例分别为8.3%、2.8 %和0，传统4野组则分别达到30.0 %、16.7% 和3.3% 。这些结果与本组观察结果相近。肿瘤体积因为放化疗作用而退缩，周围的正常组织也会产生相应的改变，为此我们在完成40Gy剂量照射时，重新CT扫描，设置CTV,推量到DT:60Gy。我们所给的剂量较常规外照射所给的50-55Gy高，但是观察毒副反应，调强组的副反应发生率比常规组还低，3级急性下消化道反应：调强组只有2例（6.67%），常规组有8例（26.67%）并出现2例肠梗阻；而1级急性泌尿道反应也是常规组较多。Ellen M.Kerkhof(15)等研究11例宫颈癌患者，每一病例都于治疗前，治疗中每一周行MRI扫描，据此勾画变化的CTV、OAR范围，制定不同的IMRT计划。在不同计划中，因为肿瘤的体积缩小，OAR与肿瘤相对的位置改变，受照的OAR体积较治疗初期的体积明显缩小。在10Gy,20Gy,30Gy,40Gy,45Gy剂量照射水平下，除了膀胱和乙状结肠的V10Gy比较，差异无明显意义外，其余OAR在各剂量照射水平的受照射体积变化的差异明显，所以作者建议适时在线MRI引导下的IMRT能有效减少正常组织的照射。我们暂时不具备作者所建议的条件，但治疗中的一次重新扫描定位还是可行的。

国内外一些大规模随机对照研究表明，同步放化疗可明显提高中晚期宫颈癌的局部控制率，降低远处转移率，提高宫颈癌的生存率。顺铂是研究较早的一种放疗增敏剂，其放疗增敏及协同作用已比较明确（16）。多西他赛为植物碱类抗肿瘤药物，作用机制与紫杉醇相同。多西他赛稳定微管的作用比紫杉醇大2倍，并能诱导微管束的装配，但不改变原丝数量。Cerrotta A(17)等在局部晚期宫颈癌患者使用紫杉醇作为放疗增敏剂，经临床及影像学检查证实总有效率为63%。有学者报道，多西他赛的放疗增敏作用优于紫杉醇(18)。常规外照射加化疗的毒副反应还是很明显，有报道胃肠道3级或以上的毒副反应发生率在25-49%。我们以调强放疗的方法替代常规放疗，在提高了肿瘤靶区剂量同时，减少周围危及正常器官组织的照射，以降低毒副反应。积极防治化疗后的血液毒性反应，我们建议化疗后第一、二天起就开始使用粒细胞集落刺激因子，而我们的传统医学也能为患者带来有效的帮助，例如阿胶就有很好的补血功效。从临床结果可以看到，两组的上消化道反应和骨髓血液反应差异没有显著性，调强组的下消化道反应及泌尿道反应较小，毒副反应可以耐受。

调强放疗结合腔内放疗并同步多西他赛、顺铂化疗是治疗局部晚期宫颈癌的有效方案，在给予靶区精确剂量照射的同时，减少正常组织的受照射剂量，同步化疗并未增加放疗的副作用，是一种比较好的综合治疗方案。

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Intensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy for advanced cervical cancer

Lin Xiao-dan, Shi Xing-yuan, Zhou Tongchong, Zhang Wei-jun(Guangzhou Medical University Cancer Institute and Hospital,Guangdong 510095)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and side reaction of intensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy in treatment of stage-ⅡB-ⅢB cervical cancer.Methods60 patients with stage-Ⅱ-Ⅲ cervical cancer were randomized into two groups intensity group (30 patients)

intensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy; routine group (30 patients) received four field radiotherapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy.Therapy dosage: 50-56 Gy for intensity group;50-54 Gy for routine group.Intracavitary radiotherapy: 5 Gy each time at point A,2 times per week, total 6-8 times.Concurrent chemotherapy: docetaxel and DDP one time per 3 weeks, total 3 courses of treatment.Result:1, 2, 3-year survival rate of intensity and routine group were respectively 90.0%，86.7%，80.0% and 86.7%，70.0%，60.0%, there was no significant difference between them(P＞0.05).7 patients(23.33%) recurred in intensity group, while 17 patients (56.67%) recurred in routine group, there was significant difference between them (P＜0.05).3, 4-degree acute and late phase digestive tract reaction and urinary tract reaction in routine group were significantly more than in intensity group (P＜0.05).ConclusionIntensity modulated radiation therapy combined with concurrent chemotherapy plus intracavitary radiotherapy is an effective therapy for advanced cervical cancer.

intensity modulated radiation therapy, intracavitary radiotherapy,cervical cancer, concurrent chemotherapy

510095 广东广州医学院附属肿瘤医院