具抗病毒活性的2'，3'-双脱氧核苷合成策略

张 敏， 刘彩连， 李 战， 黄海燕， 姚其正*

(1.中国药科大学药学院，江苏南京210009;2.南京长澳医药科技有限公司，江苏南京210008)

2'，3'-双脱氧核苷(ddNs)是一种结构特殊的核苷类似物，能通过以下3个主要途径产生抗病毒活性:1)抑制病毒核酸复制所需酶的活性;2)阻抑病毒中参与翻译和帽化mRNA以及插入RNA的酶的活性;3)直接阻断病毒DNA的合成［1］。在这些抗病毒的化学小分子中，有些已作为抗艾滋病毒(HIV)和/或抗乙肝病毒(HBV)的药物用于临床［2-5］，如齐多夫定(AZT)、地丹诺辛(dd I)、扎西他宾(ddC)、司他夫定(d4T)、拉美夫定(3TC)、阿巴卡韦(ABC)和洛德腺苷等，其共同的结构特征是:与氮杂环碱基(嘧啶或嘌呤)相连的戊(杂)环糖的2'和3'位上无羟基。按结构它们还可进一步分为4小类:1)2'和3'位有其他基团取代的ddNs，如AZT和洛德腺苷;2)2'和3'位无取代的ddNs，如dd I和ddC;3)2'，3'-双脱氧-2'，3'-双脱氢核苷(d4Ns)，如d4T;4)其他类型的ddNs，如3TC和ABC。在这4小类ddNs中，第2类ddNs被研究和应用得最多，其合成方法的研究一直受到药物化学家的关注。

ddNs的合成通常有两条途径:一是先合成各种2，3-双脱氧糖类衍生物，然后再将其分别与各种氮杂碱基经糖苷化反应制得ddNs;二是分别以2'-脱氧核苷和核苷为原料，通过糖环上的各种选择性脱氧反应制得ddNs。由于2，3-双脱氧糖类的制备过程较复杂以及糖苷化副反应较多等原因，用第一条途径合成ddNs的方法研究现已很少，而近10年来，第二条途径的合成方法研究发展迅速，报道较多，本文对此作一综述。

以2'-脱氧核苷(1)或核苷(2)为原料制备ddNs有两种策略:其一，将原料经多步反应，直接制得ddNs，即路径1;其二，先将原料经反应制得重要中间体d4Ns，然后再将其还原制得ddNs，即路径2(见图1)。

图1 以2'-脱氧核苷或核苷为原料合成ddNs的两种策略Figure 1 Two strategies for ddNs synthesiswith 2'-deoxynucleosides or nucleosides as startingmaterials

1 以2'-脱氧核苷为原料制备2',3'-双脱氧核苷

1.1 经3'-脱氧反应的路径1合成策略

用2'-脱氧核苷制备ddNs的方法最早由Todd等(JChem Soc，1955年)提出，该法仅需将2'-脱氧核苷中5'-OH进行选择性保护后，经3'-脱氧反应与脱保护，即可得ddNs(见图2)。该法已成为合成ddNs的主要方法之一，其关键是:在3'-脱氧反应中，必须将3'-OH置换为各种易于脱去的基团，如用碘原子、甲磺酰氧基(MsO)、对甲苯磺酰氧基(TsO)和乙硫基(EtS)等，这些置换的基团都可在金属催化剂(如Pd-BaSO4、Pd-C或Raney Ni等)作用下被加氢并消除，从而制得ddNs［6］。

图2 经3'-脱氧反应合成ddNsFigure 2 Synthesis of ddNs via 3'-deoxygenation

1.2 路径2合成策略

“1.1”节的方法适用于经嘧啶类和嘌呤类2'-脱氧核苷制备ddNs，但对于嘧啶类ddNs的合成，还可利用嘧啶类2'-脱氧核苷的结构特点，通过中间体d4Ns的还原而实现，如2'，3'-双脱氧胸苷(ddT，3)的合成(见图3)。

图3 经中间体d4T合成ddTFigure 3 Synthesis of ddT via intermediate d4T

由图3可见，将原料β-胸苷(4)中嘧啶环与糖环经脱水制得2，3'-脱水胸苷(5)，以往常用t-BuOK为碱试剂，以DMSO或DMA作溶剂，对化合物5进行碱催化的β-消除，即可制得2'，3'-不饱和核苷d4T［7］。然而，其中消除反应(5→d4T)常常不能令人满意，如反应时间长、溶剂DMSO或DMA沸点高、分离难、收率低等。近年，Kumar等［8］采用咪唑类IL(如［MoeMIm］［Ms］、［MoeMIm］［TFA］和［BMIm］［TFA］)作溶剂、NaH作碱试剂，对2，3'-脱水胸苷进行碱催化消除反应，使反应时间缩短到5～10 min，分离方便，d4T的产率提高至90%左右(见表1);最后，再将d4T还原成ddT。这是对被称为绿色溶剂的咪唑类IL用于核苷衍生物合成的首次报道，极具研究与应用价值。

表1 不同条件下碱催化消除反应的时间和收率Table 1 Timeandyieldofeliminationreactioncatalyzedbybaseunderdifferentconditions

2 以核苷为原料制备2',3'-双脱氧核苷

以核苷为原料制备ddNs时，需要脱除糖环上2'和3'位上的两个羟基，因而，研究人员常采用路径2经中间体d4Ns的合成策略，且近年来相关合成方法研究也取得了长足进展。

2.1 路径2经中间体d4Ns的合成策略

2.1.1 利用Mattock反应的合成方法

Mattock反应是由Mattock等(JChemSoc，1964年)创立而得名，即将试剂α-乙酰氧基异丁酰溴或α-乙酰氧基异丁酰氯(α-AIBBr/Cl，也称Mattock试剂，6)分别与苄醇和乙二醇进行的反应(见图4)。

图4 Mattock试剂与羟基化合物的反应机制Figure4 ReactiveprocessofMattockreagentwithhydroxylcompounds

由图4可见，α-AIBBr/Cl与单伯醇和邻二醇反应分别有着不同机制。受Mattock反应机制的启发，Moffatt等(JAmChemSoc，1973)首先将Mattock试剂引入到合成嘌呤类2'，3'-双脱氧腺苷(ddA)中，此试剂与核苷反应，即得到高产率的5'位为1，3-二烷-4-酮-2，5，5-三甲基环状取代基而2'位卤化及3'位乙酰化的产物(7)和2'位乙酰化及3'位卤化的产物(8)的混合物，副产物较少;然后经Zn或Zn-Cu还原消除脱去2'和3'位上卤化酰化的基团，形成中间体d4Ns，最后用Pd-C催化加氢还原，得到ddNs(见图5)［9］。

图5 核苷经Mattock反应合成ddNsFigure5 SynthesisofddNsviaMattockreaction

值得注意的是:核苷经Mattock反应在2'和3'位上形成的取代基互为反式共平面，有利于随后的还原消除反应，此方法已成为由嘌呤类核苷制备d4Ns和ddNs的一条重要途径。

该反应同样适用于以嘧啶类核苷为原料合成ddNs，只是嘧啶类核苷［如尿苷(9)］与Mattock试剂反应时，仅得到2'-卤化物，且5'位的取代反应受溶剂影响较大(见图6)［10］，然而这些并不影响随后d4Ns和ddNs的合成。

图6 M attock试剂与尿苷在不同溶剂中的反应Figure 6 Reaction of Mattock reagentwith uridine in different solvents

虽然Mattock反应可用于合成ddNs，但由于Mattock试剂存在易吸湿、稳定性差、价格贵等问题，使其应用受到较大限制。

2.1.2 利用其他酰卤反应的合成方法

由于嘧啶分子的结构不同于嘌呤，以嘧啶类核苷为原料制备ddNs时，可用价廉、来源广泛的乙酰溴等酰卤代替高价的Mattock试剂来制备酰化卤化中间体。例如，将尿苷在乙腈中与乙酰溴反应可得收率达80%的酰化卤化产物［11］，但在随后用Zn等进行还原消除反应制备d4N时，易发生糖苷键断裂的副反应(见图7)［12］，其原因可能是:嘧啶类核苷与一般酰卤作用时，首先形成一个关键中间体——2，2'-脱水嘧啶核苷，卤代后，使2'位卤素和3'位酰化基团处于顺式构型，而2'位卤素与1'位C-N糖苷键却呈反式共平面［13］，从而导致还原消除反应中糖苷键易断裂，影响d4Ns及ddNs的收率。

图7 尿苷与乙酰溴反应及随后的还原消除反应Figure 7 Reductive elimination reaction following reaction of uridine and acetyl bromide

为克服上述问题，研究者们采用以下各种手段对此合成方法进行了改进:

1 )原乙(或甲)酸三酯法。为了使核苷2'和3'位上的卤素与酰氧取代基呈互为反式共平面，有人先将核苷［如5-甲基尿苷(10)］在酸作用下与原乙酸三甲酯反应，致糖环2'和3'位上邻二羟基转化成环醚结构，再与酰卤反应，取代2'，3'-环醚，形成2'和3'位上互为反式共平面的卤代和酰化的中间体混合物，用Zn还原消除时，很好地避免了C-N糖苷键断裂的副反应，保证了d4Ns和ddNs的收率(见图8)［12，14］。此法也适用于以嘌呤类核苷为原料合成ddNs［15］。

原甲酸三甲酯亦可代替原乙酸三甲酯用于此法，不过通常以对甲苯磺酸作催化剂［16-17］，所得2'，3'-环醚衍生物再在乙酐中高温回流，直接转化为d4N衍生物，这样虽减少了反应步骤，但高温回流反应的收率并不高(见图9)［17］。

图8 原乙酸三甲酯参与的d4Ns合成反应Figure 8 Synthesis of d4Ns using trimethyl orthoacetate

图9 原甲酸三甲酯参与的d4Ns合成反应Figure 9 Synthesis of d4Ns using trimethyl orthoformate

相对于Mattock反应，利用原甲(或乙)酸三甲酯制得2'，3'-环醚中间体、再经 d4Ns还原合成ddNs的方法，较为合理、经济，所用原料价廉易得，现已发展成为一种较大规模生产d4Ns及ddNs的方法。

2 )核苷2'，3'-环氧化法。Chen和Cos-tenaro等［18-19］以5-甲基尿苷为原料，设计了另一种d4Ns和ddNs合成方法:将制得的2'，3'，5'-三-O-甲磺酰基-5-甲基尿苷用1 mol·L－1氢氧化钠水溶液处理，经脱水得到5'-O-甲磺酰基-2'，3'-环氧-5-甲基尿苷(11)，再用乙酰溴/甲醇将2'，3'-环氧打开，生成得3'-溴代-5-甲基阿糖尿苷衍生物和2'-溴代-5-甲基木糖尿苷衍生物的混合物，并用乙酰溴/二氯甲烷酰化，所得2'与3'位取代基处于反式共平面状态，经Zu/Cu还原消除得到高收率的 d4T衍生物(见图10)，然后在碱性条件下脱去5'位上甲磺酰基，Pd-C催化加氢还原，最终得到ddNs。此法也适用于以嘌呤类核苷为原料合成ddNs。

图10 利用核苷2'，3'-环氧化法合成d4NsFigure 10 Synthesis of d4Ns by epoxidation of nucleoside

3 )核苷 3'-甲磺酰化法。Chen和靳立人等［20-21］利用甲磺酰化法先将尿苷衍生物转化成2'，3'，5'-O-三甲磺酰基-(5-甲基)尿苷，再在强碱条件下经脱水得到2，2'-环氧-尿苷中间体，然后经酰化、溴化生成2'-溴-3'-O-甲磺酰基-5'-苯甲酰氧基尿苷，而由于甲磺酰基是一很好的离去基团，即使2'与3'位取代基处于顺式状态，但在锌粉作用下，也可几乎定量地还原消除得到d4T/d4U衍生物，再经脱保护基即得d4T/d4U，不会发生C-N苷键断开现象(见图11)。这条合成路线虽较长，但总收率较高。

此外，2'-溴-3'-O-甲磺酰基-5'-苯甲酰氧基尿苷亦可在偏碱性条件下，应用Lindlar催化剂(Pd-BaSO4)催化，直接进行加氢还原，得到收率较高的d4T/d4U(见图11)［22］。

图11 利用核苷3'甲磺酰化法合成d4NsFigure 11 Synthesis of d4Ns by 3'-methanesulfonation of nucleoside

2.1.3 利用Barton-McCombie自由基脱氧反应的合成方法

Chun等［23］参照Nair等(J Am Chem Soc，1989年)曾提出的方法(即Nair法)，用1，1'-硫代羰基二咪唑(Im2C S)和核苷反应，使糖环的2'，3'-二仲羟基转变为2'，3'-环硫代碳酸二酯(12)，再经Barton-McCombie自由基脱氧反应［即利用自由基引发剂2，2'-偶氮双异丁腈(AIBN)和链载体三丁基锡化氢(n-Bu3SnH)所组成的试剂进行的反应(Barton，J Chem Soc Perkin Tran 1，1975年)］，得到两种中间体(13和14);然后用Et4NF/CH3CN与中间体13反应，得d4Ns，最后制得ddNs;而中间体14则再经Im2C S处理，得3'-咪唑硫代甲酸酯衍生物，最后用Et4NF消除处理，合成ddNs(见图12)。

图12 经Barton-M cCombie自由基脱氧反应合成d4Ns和ddNsFigure 12 Synthesis of d4Ns and ddNs via Barton-McCombie radical deoxygenation reaction

Torii等［24］用咪唑、二硫化碳和碘甲烷代替Im2C S与核苷反应，得到核苷的2'，3'-二-O-硫代碳酸酯衍生物，再用n-Bu3SnH和AIBN进行脱氧反应，即得ddNs的前身d4Ns(见图13)。这是改进的Nair方法，又称改进的Barton-McCombie自由基脱氧反应。

化合物12也可用硫代光气(Cl2C S)制得，且因Barton-McCombie自由基脱氧反应中所用链载体三丁基锡化氢毒性较大，现已改用亚磷酸三甲(或三乙)酯(即经Corey-Winter烯化反应)或者1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷杂环戊烷等膦化物来处理化合物12，再经脱氧得到d4Ns［25］。其机制即通过磷夺去硫代羰基上的硫，形成不稳定的中间体，再经分解释放出CO2，达到脱氧之目标(见图14)。

图13 经改进的Barton-M cCombie自由基脱氧反应合成d4NsFigure 13 Synthesis of d4Ns via the improved Barton-McCombie radical deoxygenation reaction

图14 用亚磷酸三甲酯或1，3-二甲基-2-苯基-1，3，2-二氮磷杂环戊烷合成d4Ns的机制Figure 14 Synthesismechanism of d4Ns using(CH3 O)3 P or 1，3-dimethyl-2-phenyl-1，3，2-diazaphospholidine

2.1.4 利用Garegg-Samuelsson反应的合成方法

Garegg-Samuelsson反应是20世纪70年代末由Garegg等创立并命名(Synthesis，1979年)，即用咪唑、碘单质和三苯基膦在较温和的条件下与邻二仲羟基反应，一步即获得脱氧烯烃。于是，有人将该反应用于糖类脱氧烯烃化及合成d4Ns和ddNs(见图15)［26］。

图15 利用Garegg-Samuelsson反应合成d4NsFigure 15 Synthesis of d4Ns via Garegg-Samuelsson procedure

值得注意的是，该反应较少用于嘌呤类d4Ns的合成;且用该反应用于处理嘧啶核苷时，嘧啶碱基3位NH常需用苄基保护起来，否则会发生复杂的副反应，这可从该反应所用试剂与邻二羟基化合物间的作用机制中略见一斑(见图16)［26］。

从图16可见，Garegg-Samuelsson反应实质上是利用Ph3P易被氧化和I2易被还原的性质而致糖类邻二羟基脱氧，其中咪唑起活化Ph3P的作用。

图16 Garegg-Samuelsson反应机制Figure 16 Mechanism of Garegg-Samuelsson procedure

2.1.5 利用2'，3'-二-O-甲磺酰基核苷或环2'，3'-硫酸酯核苷为原料的合成方法

2.1.5.1 萘基钠还原消除法 2'，3'-二-O-甲磺酰基核苷或环2'，3'-硫酸酯核苷是易于制备的中间体，并且甲磺酰基与环硫酸酯基都是较好的离去基团。Robins等［27］在－50℃下，利用萘基钠(sodium naphthalenide)使嘌呤核苷衍生物中2'，3'-二-O-甲磺酰基或环2'，3'-硫酸酯还原消除，得到d4Ns;且用环2'，3'-磷酸酯核苷做原料，也可在萘基钠作用下还原消除而制得d4Ns(见图17)，最后d4Ns经加氢还原得ddNs。

图17 经萘基钠还原消除反应合成d4NsFigure 17 Synthesis of d4Ns via reductive elimination with sodium naphthalenide

该法优点是，还原消除的收率高，且反应时间短，仅需要5min。但是，该法不适用于嘧啶核苷的脱氧反应;而且由于萘基钠稳定性差、易被氧化，溶剂需作脱水脱氧处理，反应需用惰性气体保护，反应温度低(－50℃)，这些都限制了该法的推广使用。

2.1.5.2 碲/硒化钠还原消除法 Clive等［28-29］利用碲化钠(即二价碲)对嘧啶/嘌呤核苷衍生物中2'，3'-二-O-甲磺酰基进行还原消除，制得d4Ns;硒与碲为同一主族，硒化钠也有相同的还原消除活性，但制得的d4Ns收率较低(见图18)。

图18 经碲/硒化钠还原消除反应合成d4Ns及其机制Figure 18 Synthesis of d4Ns via reductive elimination using Na2 Te/Na2 Se and itsmechamism

碲/硒化钠因易在空气和水分中氧化，一般需现制现用，且其反应条件要求高，如需用绝对无水溶剂等，反应时间长，这些都是碲/硒化钠还原清除法的不足之处。

碲化锂对2'，3'-二-O-甲磺酰基核苷也有还原消除作用(见图19)，其反应条件和原理与碲化钠相同，且还原效果稍好于碲化钠［30］，但其制备条件要求与价格都高于碲化钠。

图19 经碲化锂还原消除反应合成d4NsFigure 19 Synthesis of d4Ns via reductive elimination using Li2 Te

2.1.5.3 全氟烷基联二硒酚衍生物还原消除法为克服碲/硒化钠还原消除法的不足，如较苛刻的反应条件及碲/硒化钠用后不易回收再利用等，Crich等［30］合成出一种可回收利用的还原消除催化剂——二(4-全氟己烷苯基)联二硒，即［CF3(CF2)5C6H4Se］2，其在NaBH4协同作用下，可还原消除核苷中2'，3'-二-O-甲磺酰基团形成烯，所得d4Ns的收率较高(见图20)。

图20 经二(4-全氟己烷基苯基)联二硒还原消除反应合成d4Ns及其机制Figure 20 Synthesis of d4Ns via reductive elimination using bis(4-perfluorohexylphenyl)diselenide and itsmechanism

该法优点突出:反应条件温和，还原消除产物收率高，催化剂可回收利用。所以其有较好的应用前景。

2.2 路径1合成策略

2.2.1 利用高压加氢催化氢解－还原反应的合成方法

Antonov等［31］在含水异丙醇中，以Pd-C作催化剂，高压加氢，在较高温度下氢解－还原2'，3'-二-O-甲磺酰基嘌呤核苷衍生物，获得ddNs，其收率:ddA为59%，ddI为48%(见图21)。该研究团队还证实，此氢解－还原反应不适用于2'，3'-二-O-甲磺酰基嘧啶核苷衍生物;此氢解-还原反应中经历了d4Ns中间体阶段，但因反应剧烈，中间体迅速转化为最终产物ddNs。

图21 经高压加氢催化氢解－还原反应合成ddNsFigure 21 Synthesis of ddNs via hydrogenolysis-reduction catalyzed by high-pressure hydrogenation

笔者所在课题组也对此法进行了验证实验，结果发现，反应中所需加氢压力要高于图21所示，否则不能发生氢解反应，因此需更好的耐压设备;其次，反应杂质多，纯化不便。这些都是该法的主要缺点，尚需进一步研究解决。

2.2.2 利用N-甲基咔唑的光感应电子转移效应引发脱氧反应的合成方法

已知N-甲基咔唑(MCZ)是一种感光剂(Saito等，JAm Chem Soc，1986年)，其在高电压光源(hν，如400W高压汞灯光源等)光照和高氯酸盐作用下可产生光感应电子转移(PET)效应。于是，Wang等［32］利用该效应将MCZ与2'，3'，5'-三-O-苯甲酰基核苷作用，致核苷发生2'，3'-脱氧反应，直接制得较高收率的ddNs(见图22)。

图22 利用N-甲基咔唑的光感应电子转移效应合成ddNsFigure 22 Synthesis of ddNs via the photoinduced electron transfer effect of MCZ

此法适用于各类嘧啶/嘌呤核苷作原料制备ddNs，反应前仅需对核苷的2'，3'-羟基进行芳甲酰化处理，反应常以异丙醇－水为溶剂，具有用于规模化生产ddNs的潜在开发价值。

4 结语

ddNs是一类具特殊结构的活性显著的抗病毒小分子，毒性小，临床上除了用于内服治疗病毒性疾病以外，有些还可外用，且抗病毒疗效确切，其在抗病毒新药研发中占有越来越重要的地位。多年来，有关ddNs合成的方法学研究与报道较多，本文归纳了其中有代表性的、较为新颖的ddNs合成方法、途径或新试剂，以探讨ddNs合成的基本策略与规律，为合理选择ddNs合成方法提供参考和帮助。

以2'-脱氧核苷或核苷为原料合成ddNs其实质就是核苷糖环上的脱氧反应，为了避免C-N糖苷键断裂，各种选择性脱氧反应都应在较温和的反应条件下进行，这是很重要的反应原则。遵循这一原则，笔者所在课题组曾应用本文所述的一种合成方法，自主研发了抗HBV新药美他卡韦(metacavir，一种2'，3'-双脱氧鸟嘌呤核苷衍生物，15)肠溶胶囊，其作为1.1类新药已获我国 SFDA批准进入临床研究。

现有的ddNs合成方法与技术虽有一定开发价值，但仍存在各种缺陷与使用的局限性，除了本文中提及的以外，尚有如大规模制备时产物收率下降、制备成本较高、对原料的纯度和合成条件要求苛刻等问题，这些都有待进一步研究解决。随着相关研究的不断深入，相信今后会开发出构思更为精巧、收率高、污染少、成本合理的ddNs合成方法。

［1］ Nair V.Antiviral isonucleosides:discovery，chemistry and chemical biology［M］.//Chu C K.Recent Advances in Nucleosides:Chemistry and Chemotherapy.New York: Elservier Science B V，2002:149-166.

［2］ Chu C K，Ma L，Olgen S，et al.Synthesis and antiviral activity of oxaselenolane nucleosides［J］.J Med Chem，2000，43(21):3906-3912.

［3］ Schott H，Ludwig P S，Immelmann A，et al.Synthesis and in vitro anti-HIV activities of amphiphilic heterodinucleoside phosphate derivatives containing the 2'，3'-dideoxynucleosides ddC，AZT and ddI［J］.Eur J Med Chem.1999，34(4):343-352.

［4］ Pierra C，Imbach J L，De Clercq E，et al.Synthesis and antiviral evaluation of some beta-L-2'，3'-dideoxy-5-chloro pyrimidine nucleosides and pronucleotides［J］.Antiviral Res，2000，45(3):169-183.

［5］ Qiu X L，Xu X H，Qing F L.Recent advances in the synthesis of fluorinated nucleosides［J］.Tetrahedron，2010，66(4):789-843.

［6］ 姚其正.核苷化学合成［M］.北京:化学工业出版社，2005.

［7］ 徐颂，姚其正.抗艾滋病药物司他呋定合成方法研究［J］.药学进展，2005，29(5):203-212.

［8］ Kumar V，Malhotra SV.Synthesis of nucleoside-based antiviral drugs in ionic liquids［J］.Bioorg Med Chem Lett，2008，18(20):56405642.

［9］ Bertolini G，Castoldi P，Deleo M，et al.Process for preparing 2'，3'-didehydro-2'，3'-dideoxynucleosides and 2'，3'-dideoxynucleosides via reductive elimination reaction: US，10567696［P］.2004-07-29.

［10］Li Z C，Chen SH，Jiang N，et al.Synthesis of triazole nucleoside derivatives［J］.Nucleos Nucleot Nucleic Acids，2003，22(4):419-435.

［11］Liu L F，Li Y F，Liotta D，et al.Directed evolution of an orthogonal nucleoside analog kinase via fluorescence-activated cell sorting［J］.Nucleic Acids Res，2009，37(13): 4472-4481.

［12］姜迅知，鞠玻.司他夫定的合成［J］.中国医药工业杂志，2007，38(6):403-404.

［13］刘子宁，吕刚，姚其正.尿苷类酰卤化过程中相关中间体的实验研究［J］.药学进展，2005，29(7):327-331.

［14］Valade A，Urban D，Beau JM.Target-assisted selection of galactosyltransferase binders from dynamic combinatorial libraries.An unexpected solution with restricted amounts of the enzyme［J］.ChemBioChem，2006，7(7): 1023-1027.

［15］Katayama S，Takamatsu S，Naito M，et al.A synthesis of 3'-α-fluoro-2'，3'-dideoxyadenosine via a bromine rearrangement during fluorination with MOST reagent［J］.J Fluorine Chem，2006，127(4/5):524-528.

［16］Braga A L，Severo Filho W A，Schwab R S，et al.Synthesis of selenium-and tellurium-containing nucleosides derived from uridine［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(25): 3005-3007.

［17］Soares M C，de Souza M C，Ferreira V F.Strategies for the synthesis of deoxynucleosides［J］.Quim Nova，2001，24(2):206-219.

［18］Chen B C，Quinlan S L，Reid JG，et al.A new thymine free synthesis of the anti-AIDS drug d4T via regio/stereo controlled-elimination of bromoacetates［J］.Tetrahedron Lett，1998，39(8):729-732.

［19］Costenaro E R，Fontoura Luis A M，Oliveira D F，et al.Stereoselective synthesis of azanucleosides aza-Stavudine (aza-D4T)，aza-2'，3'-didehydro-3'-deoxyuridine(aza-D4U)，and its hydrogenated analogues from an endocyclic enecarbamate［J］.Tetrahedron Lett，2001，42(9): 1599-1602.

［20］Chen B C，Quinlan SL，Stark D R，etal.5'-Benzoyl-2'-αbromo-3'-O-methanesulfonylthymidine:a superior nucleoside for the synthesis of the anti-AIDS drug d4T(stavudine)［J］.Tetrahedron Lett，1995，36(44):7957-7960.

［21］靳立人，蒋洪平，侯鹏翼.司他夫定的合成［J］.厦门大学学报，2002，41(2):207-210.

［22］Hiroshi S，Yusuke A，Yutaka H，et al.Synthesis of 2'，3'-dideoxypurinenucleosides via the palladium catalyzed reduction of 9-(2，5-di-O-acetyl-3-bromo-3-deoxy-D-xylofuranosyl)purine derivatives［J］.Nucleos Nucleot，1996，15(1/3):31-45.

［23］Chun R E，Vadakkan J J，Nair V.Ring-expanded analogues of natural Oxetanocin:(+)-and(－)-hydroxymethyl isodideoxyadennosine［J］.Nucleos Nucleot Nucleic Acids，2005，24(5):725-728.

［24］ Torii T，Izawa K，Cho D H，et al.Synthesis of 2'，3'-dideoxyinosine via radical deoxygenation［J］.Nucleos Nucleot Nucleic Acids，2007，26(8/9):985-988.

［25］Nguyen C，Kasinathan G，Gilbert IH，et al.Deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase as a potential antiparasitic drug target［J］.JMed Chem，2005，48(19):5942-5954;

［26］Kostina V G，Alexeeva IV，Palchikovskaya，L I.Synthesis of novel 2'，3'-dideoxy-6-azacytidine derivativespotential retroviral reproduction inhibitors［J］.BiopolymCell，2001，17(6):560-564.

［27］ Robins M J，Lewandowska E，Wnuk S F.Synthesis of 2'，3'-didehydro-2'，3'-dideoxynucleosides from ribonucleoside cyclic 2'，3'-(sulfates or phosphates)or 2'，3'-dime-sylates via reductive elimination with sodium naphthalenide［J］.JOrg Chem，1998，63(21):7375-7381.

［28］Clive D L J，Wickens P L，Sgarbi PW M.Synthesis of 2'，3'-didehydro-2'，3'-dideoxynucleosides by reaction of 5'-protected nucleoside 2'，3'-dimesylates with telluride dianion:a general route from cis vicinal diols to olefins［J］.JOrg Chem，1996，61(21):7426-7437.

［29］Clive D L J，Sgarbi PW M，Wickens P L.Synthesis of 2'，3'-Didehydro-2'，3'-dideoxynucleosides by reaction of 5'-O-protected nucleoside 2'，3'-dimesylates with lithium areneselenolates［J］.JOrg Chem，1997，62(11): 3751-3753.

［30］Crich D，Neelamkavil S，Sartillo-Piscil F.Efficient conversion of vicinal diols to alkenes by treatment of the corresponding dimesylates with a catalytic，minimally fluorous，recoverable diaryl diselenide and sodium borohydride［J］.Org Lett，2000，2(25):4029-4031.

［31］Antonov K V，Konstantinova ID，Miroshnikov A I.New approach to the synthesis of 2'，3'-dideoxyadenosine and 2'，3'-dideoxyinosine［J］.Nucleos Nucleot，1998，17(1/ 3):153-159.

［32］Wang ZW，Prudhomme D R，Rizzo C J，et al.Stereocontrolled syntheses of deoxyribonucleosides via photoinduced electron-transfer deoxygenation of benzoyl-protected riboand arabinonucleosides［J］.JOrg Chem，2000，65(19): 5969-5985.