α-氨基酸-N-羧基内酸酐（NCAs）合成工艺研究进展

张 华 濮发祥 翁意意

（1.浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014；2.浙江英特药业有限责任公司，浙江 杭州 318020；3.浙江利民化工有限公司，浙江 遂昌 323303）

0 引言

α-氨基酸N-羧基内酸酐（α-amino acid N-carboxyanhydride简称α-NCAs）是Hermann Leuchs［1］在1906年发现的一类环状化合物，被认为是一类带有活性的羰基基团同时氨基又被保护的氨基酸衍生物。NCAs具有活泼的羧酸基团，可以与亲核试剂反应形成酯类、多肽类化合物等。多年来NCAs被用于多肽以及农药的工业化生产［2-3］。

第一个α-氨基酸NCA衍生物（1，3-氧氮杂环戊烷-2，5-二酮）是由N-（乙氧羰基）氨基酸酰氯消除一分子的氯乙烷得到［1］。该方法的主要缺点是相对成环温度较高，易分解，在以后的几十年里，NCAs的合成方法得到了不断地改进。

1 以PBr3为环合试剂

Ben-Ishai等人采用N-烷氧羰基-α-氨基酸为原料，PBr3为试剂合成NCAs（Scheme 1）［4］。该反应生成的中间体N-烷氧羰基-α-氨基酸酰溴比相应的氯代物更容易生成环合产物NCA，因此该方法相对而言，反应温度较低，反应时间较短，一般室温即可发生环合反应。但由于PBr3对环境污染大，所以该方法没在工业上得到广泛的应用。

Scheme 1

2 以NO/O2为环合试剂

Vayaboury［5］等人报道了以氨基酸为原料，经过HNCO氨甲酰化与NO/O2亚硝化两步反应后得到NCA化合物的合成路线，亚硝化反应的单步收率在65％～82％（Scheme 2）。

Collet［6］等人提出了采用NO/O2与N-氨甲酰基氨基酸（NCAA）反应生产NCA衍生物的反应机理分为两步（Scheme 3）：首先N-氨甲酰基氨基酸与NO/O2反应生成中间体亚硝基脲，随后分解出N2与H2O，最终环合形成α-氨基酸NCA衍生物。文章指出反应除了可以在饱和有机溶剂（CH3CN-H2O）中反应外，还可以在氦气的存在下，固体原料N-氨甲酰基氨基酸直接与气体NO/O2进行反应。但由于反应会生成较危险易爆的中间体亚硝基脲所以该反应在工业化生产应用中存在一定的缺点。

Scheme 2

Scheme 3

3 以N，N’-羰基二咪唑为环合试剂

美国专利［7］报道了血管紧张素转换酶抑制剂（S）-1-（N-（1-（乙氧羰基）-3-苯丙基）-L-丙氨酰基）-L-脯氨酸的合成方法（Scheme 4）：以N-［1-（S）-乙氧羰基-3-苯丙基］-L-丙氨酸为原料，先与N，N’-羰基二咪唑在低温下（-5℃～0℃）反应生成NCAs，之后再与L-脯氨酸反应生成最终产物，总收率为83％。

Scheme 4

4 以光气为环合试剂

最简单和使用最广泛的NCAs制备方法是四氢呋喃为溶剂氨基酸直接与大量的光气（COCl2）反应［8］，反应机理包含N-氯甲酰氨基酸中间物的形成。L-谷氨酸-1-甲酯溶于THF后，将25％浓度的光气甲苯溶液滴入，在45℃下搅拌6h，得到NCAs，最终收率88％。光气法制备NCAs采取鼓泡法将光气通入体系中或以光气的甲苯溶液与体系进行反应，但该方法采用的光气为有毒气体，在运输和储存中都存在着较大的危险（Scheme 5）。

Scheme 5

5 以三光气为环合试剂

为光气，双光气等酰氯化试剂的替代物，双（三氯甲基）碳酸酯（简称"三光气"）有着操作简单，运输方便，对环境友好等优点［9-10］。由于三光气是一种晶体，能被安全地处理和储存，在实验中能定量地加入，使得该物质越来越多地被代替光气制备NCAs。该反应将BTC溶于有机溶剂四氢呋喃中，与D-缬氨酸在45℃～50℃反应，得到的NCA衍生物收率达到99％（Scheme 6）［11］。

Scheme 6

6 结论

NACs开环聚合是合成高分子量多肽的一种最有效最简便的方法，反应试剂简单、速度快、产率高、无消旋作用，可用于制备各种类型的多肽，所以目前NCAs的合成方法备受关注。

从目前来看，以双（三氯甲基）碳酸酯（简称"三光气"）为试剂与氨基酸反应对制备带有脂肪族侧链氨基酸的NCAs比较有效。但由于氨基酸和NCAs在大部分溶剂中溶解度较低，而且NCAs暴露在空气中极易潮解，所以目前选择合适的反应溶剂以及选择合适的储存条件是NCAs合成中亟待解决的问题。

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［2］Kricheldorf H R.α-Amino acid N-carboxy anhydrides and related heterocycles：syntheses，properties，peptide synthesis，polymerization.Springer-Verlag：Berlin，Heidelberg，1987：3-157.

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［4］Ben-Ishai D，Tchalski E.Synthesis of N-carboxy-αamino acid anhydrides from N-（alkoxycarbonyl）-α-amino acids by the use of phosphorus tribromide［J］.J.Am.Chem.Soc.，1952，74：3688-3689.

［5］Vayaboury W，Giani O，Collet H，et al.Synthesis of N-protected-L-lysine and C-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydrides（NCA）by carbamoylation and nitrosation［J］.Amino Acids，2004，27：161-167.

［6］Collet H，Bied C，Mion L，et al.A new simple and quantitative synthesis of α-amino acid-N-carboxyanhydrides（oxazolidines-2，5-dione）［J］.Tetrahedron Lett.，1996，37：9043-9046.

［7］Merslavic M，CrinskiJ.Processforpreparing enalapril and enalaprilate：US，5359086［P］.1994-10-25.

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［9］Su W K，Weng Y Y，Zheng C，et al.Recent developments in the use of bis-（Trichloromethyl）-carbonate in synthesis［J］.Org.Process Res.Dev.，2009，41：93-141.

［10］Su W K，Weng Y Y，Jiang L，et al.Recent Progress in the Use of Vilsmeier-Type Reagents［J］.Org.Process Res.Dev.，2010，42：503-555.

［11］LiX，Yin W，Srirama Sarma，et al.Synthesis of optically active ring-A substituted tryptophans as IDO inhibitors［J］.Tetrahedron Lett.，2004，45：8569-8573.