淋巴瘤化疗后行大剂量IL-2免疫治疗对长期生存的影响

刘 昊 郭 智

淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，化学治疗是其治疗的重要手段之一，可以使约70％的HL和30％～50％的NHL患者获得治愈或长期无病生存[1]，其中一部分淋巴瘤患者会复发进展而死于肿瘤。自体造血干细胞移植可提高长期生存率，但有限的适应范围和经济承受能力限制了它们的广泛应用。因此杀灭残留肿瘤细胞是防止复发、延长缓解期和无病生存期的关键，过继免疫治疗就是其中最主要的方法[2]。我院从2005年1月以来对40例淋巴瘤患者化疗结束后行大剂量白细胞介素2(IL-2)输注的过继免疫治疗，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准

2005年1月～2010年1月北京军区总医院收治的淋巴瘤患者共80例，全部患者均经病理检查确诊为淋巴瘤，诊断标准根据张之南教授主编的《血液病诊断及疗效标准》的国内标准[3]，并且所有患者均经化疗后获得完全缓解。治疗组(化疗后行IL-2组)共有病例40例，其中男性25例，女性15例，NHL 32 例， HL 8例，年龄17～75岁,中位年龄37.8岁，Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期患者7例，Ⅲ～Ⅳ期33例。对照组(单纯化疗组)共随机选病例40例，其中男性28例，女性12例，NHL 30 例，HL 10例，年龄21～72岁,中位年龄34.5岁， Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期患者6例，Ⅲ～Ⅳ期34例。两组临床资料具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组在化疗结束后3个月左右开始给予大剂量IL-2输注或皮下注射，剂量为200～400万U/次，1次/日，静脉点滴或皮下注射，连续3～4周，以后3～6个月再进行，共进行1～2年。对照组化疗结束后不行任何治疗，定期来院复查。

1.3 疗效观察

对所有患者均随访至 2010年7月。评价疗效为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)、进展(PD)；主要疗效指标为：影像学指标(CT/ECT/PETCT等)；次要疗效主要包括T淋巴细胞亚群。分别计算治疗组及对照组的复发率及中位生存期。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13统计软件，行t检验，生存分析采用Kaplan Meier方法。

2 结果

2.1 临床疗效

通过统计生存情况，治疗组40例患者随访至今复发7例，复发率17.5％，对照组40例患者随访至今复发13例，复发率32.5％，经统计学分析比较，两组复发率差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组中位生存期为(34.5±2.0)(20～60)个月，显著长于对照组中位生存期(23.2±2.0)(12～60)个月(P<0.05)，治疗组及对照组总计无病生存率(DFS)分别为82.5％(33/40)和67.5％(27/40)。治疗组及对照组生存曲线见图1。

图1 淋巴瘤患者治疗组和对照组长期生存曲线对比

2.2 免疫功能变化

治疗组应用大剂量IL-2治疗后监测生化、血像、凝血等检查未发现IL-2对其有明显损害作用。患者外周血淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值治疗后均较治疗前明显提高(P<0.05)，从而达到了改善患者体能状态，提高机体整体免疫功能的作用，见表1。

表1 IL-2治疗前后平均淋巴细胞亚群的对照

2.3 不良反应

治疗组几乎全部患者在输注或皮下注射IL-2过程中或过程后都出现一过性发热，持续时间1～10天，给予了对症处理后都退热。恶心、呕吐等消化道反应4例,2例出现皮疹，自行退去，1例出现一过性低血压，未出现心、肝、肺、肾等重大脏器严重毒副作用，全部患者均能耐受，都能顺利完成治疗。

3 讨论

随着诊治技术的进展，相当部分的淋巴瘤可以治愈，大多数患者的生存期得以延长，一部分淋巴瘤患者治疗缓解后最终复发。化疗治疗结束后尝试一些新的治疗途径来提高较长的生存期，过继免疫治疗就是目前的热点。过继免疫治疗是指将对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞、细胞因子诱导扩增的免疫细胞回输给患者，或者是应用细胞因子促进患者免疫细胞活化、增生，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。过继免疫治疗在恶性肿瘤的治疗上已经得到较多的临床应用，郭智等对恶性淋巴瘤行CIK和DC的过继免疫治疗[4，5]，取得了明确的效果，但DC-CIK治疗受到培养条件及技术影响，临床上难以广泛开展，应用大剂量IL-2是最简单实用的过继免疫治疗方法。IL-2是1种具有多种生物学活性的细胞因子[6]，是由激活的T 细胞分泌的机体复杂免疫系统中起调节作用的最重要的淋巴因子，对免疫效应细胞具有广泛的调节作用，能促进NK/T细胞的增殖与分化，增强其杀伤性，激活及增强巨噬细胞功能，诱导体内与其相关的细胞因子分泌，间接发挥双向造血调控作用，在机体的抗肿瘤免疫中起到重要作用[7]。IL-2进行过继免疫治疗的方式相关文献认为[8]应用大剂量IL-2，虽然给药途径不同如皮下注射或者静脉点滴，但都是无毒，高效，稳定和安全的方式，并且可以直接定位到局部肿瘤附近，也能起到抗肿瘤作用。

本次临床研究结果显示，我们对一部分淋巴瘤患者化疗缓解后进行了大剂量IL-2过继免疫治疗，经随访到2010年7月，治疗组复发率明显低于对照组，中位生存期长于对照组，且选择病历上也有一定的随机性，表明了恶性淋巴瘤化疗后应用大剂量IL-2的过继免疫治疗有一定疗效。虽然大剂量的IL-2治疗过程中有一定的副作用，但基本都为一过性。我们的治疗经验表明全部患者都能耐受大剂量IL-2治疗，其安全性很高，无明显毒副作用，且化疗结束后应用IL-2后几乎全部的患者外周血T淋巴细胞亚群水平明显提升，表明其免疫功能都有不同程度的提升，并且淋巴瘤患者的长期生存时间明显延长，减少了复发率，取得了一定的疗效。我们相信淋巴瘤化疗缓解后再行大剂量IL-2过继免疫治疗安全有效，具有潜在的临床应用前景，值得进一步应用，但我们的病例数量有限，需要更多地进行疗效评价及研究观察，更可靠的结论有待于多中心、大样本的随机临床试验来验证。

[1]Gutierrez M,Chabner BA,Pearson D,et al.Role of a doxorubicin-containing regimen in relapsed and resistant lymphomas:an 8-year follow-up study of EPOCH〔J〕.J Clin Oncol，2000,18(21):3633.

[2]郭 智,谭晓华,陈 丰,等.细胞因子诱导的杀伤细胞治疗难治性淋巴瘤的临床研究〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志,2009,23(10):970.

[3]张之南,沈 悌,主编.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第3版.北京:科学出版社,2007:220.

[4]郭 智,谭晓华,高 锦,等.CIK治疗耐药性非霍奇金淋巴瘤疗效观察〔J〕.实用癌症杂志,2006,21(1):15.

[5]郭 智,陈 霞,谭晓华,等.淋巴瘤化疗后行DC治疗的疗效分析〔J〕.实用癌症杂志,2009,24(4):391.

[6]Liu H,Yao YM,Ding LH,et al.High mobility group box-1 protein acts as a coactivator of nuclear factor of activated T cells-2 in promoting interleukin-2 transcription〔J〕.Int J Biochem Cell Biol JT,2009,41(3):641.

[7]Zeiser R,Negrin RS.Interleukin-2 receptor downstream events in regulatory T cells:implications for the choice of immunosuppressive drug therapy〔J〕.Cell cycle,2008,7(4):458.

[8]Shaker MA,Younes HM.Interleukin-2:evaluation of routes of administration and current delivery systems in cancer therapy〔J〕.J Pharm Sci JT,2009,98(7):2268.