4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮的合成

苏杭，何西平，张丽，卢翠芬，杨桂春

（湖北大学化学化工学院，湖北 武汉430062）

4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮的合成

苏杭，何西平，张丽，卢翠芬，杨桂春

（湖北大学化学化工学院，湖北 武汉430062）

以氰基乙酸乙酯为起始原料，经4步反应得到目标化合物4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮，反应条件温和，后处理简单.经红外、核磁分析，所得数据与其结构相吻合.

噻吩；二氮杂卓；合成

二氮杂卓化合物具有二氮杂七元环结构，显示出重要的药理学活性，如抗癫痫、镇静催眠、抑制逆转录酶及抗HIV等［1］，自19世纪被发现以来，就引起了有机合成工作者和药学家的极大关注［2－5］.已报道的二氮杂卓化合物主要有咪唑并二氮杂卓［6］、苯并二氮杂卓［7］、嘧啶并二氮杂卓［8］、吡唑并二氮杂卓［9］、噻吩并二氮杂卓［10］等.文中以氰基乙酸乙酯为原料合成了一类结构新颖的4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮化合物.

首先，将氰基乙酸乙酯与酮发生Gewald反应得到2－氨基噻吩3－羧酸乙酯类化合物，再依次与溴乙酰溴、正丁胺反应，最后在碱性作用下关环得到目标物4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮类化合物，具体合成路线如Scheme 1所示.

Scheme 1 4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮的合成路线a：R1，R2＝ CH3（CH2）4；b：R1，R2＝ CH3（CH2）3；c：R1＝Ph，R2＝H；d：R1＝CH3，R2＝CH3

1 实验部分

1.1 测试仪器熔点用WRS－IA数字熔点仪测定，上海精密科学仪器有限公司，温度计未校正；红外光谱用PE－Spectrum One型红外光谱仪测定，NaCl－单晶涂片；核磁共振谱用INOVA（600MHz）测定，以CDCl3为溶剂，TMS（0.03%）为内标.

1.2 原料及试剂的处理CH2Cl2：AR，P2O5回流干燥；溴乙酰溴：减压蒸馏处理；三乙胺：钠丝回流干燥.

1.3 实验步骤

1.3.1 化合物2的制备 氰基乙酸乙酯1（1.92mL，18mmol）溶于30mL无水乙醇，加入酮（18 mmol），硫粉（0.576g，18mmol），吗啡啉（1.58mL，18mmol），回流搅拌18h.减压浓缩，乙醇重结晶得黄色化合物2.

1.3.2 化合物3的制备 化合物2（5.0mmol）溶于干燥的THF（15mL）中，加入干燥Et3N（0.73mL，5.0mmol），冰浴下逐滴加入溴乙酰溴（1.05mL，5.1mmol）的THF（5mL）溶液，滴完后撤去冰水浴，40℃下反应4h.减压蒸馏除去THF，剩余物溶于CH2Cl2，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥.滤液浓缩后经柱分离（硅胶，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，V／V）得化合物3.

1.3.3 化合物4的制备 化合物3（5mmol）溶于干燥 CH2Cl2（10mL），加入正丁胺（0.54mL，5.5mmol）和三乙胺（0.80mL，5.5mmol），室温反应4h.用饱和食盐水洗涤，无水 MgSO4干燥，滤液浓缩后经柱分离（硅胶，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，V／V）得化合物4.

1.3.4 化合物5的制备 化合物4 （2.0mmol）溶于 CH3CN（10mL），加入 K2CO3（0.138g，1.0mmol），回流反应3h.减压除溶剂，剩余物用CH2Cl2溶解，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，滤液浓缩后柱层析纯化（硅胶，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，V／V）得化合物5.

2 结果与讨论

2.1 结果通过熔点测定，红外光谱及核磁共振确定了他们的结构，其数据如下：

2a：2－氨基－5，6，7，8－四氢－4H－环庚并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 产率：89%，mp：86.2～86.8℃.IR（NaCl）：υ＝3 420、3 315、1 662cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.34（t，3H，—CH3），1.58～1.61（m，4H，ring），1.77（m，2H，ring），2.54（m，2H，ring），2.95（m，2H，ring），4.26（q，2H，—OCH2—），5.74（s，2H，—NH2）.

2b：2－氨基－5，6，7，8－四氢－4H－环己并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 产率：85%，mp：114.5 ～114.9 ℃.IR（NaCl）：υ＝3 422、3 310、1 669cm－1；1H NMR （CDCl3，600MHz）：δ＝1.41（t，3H，—CH3），1.82（m，4H，ring），2.53（m，2H，ring），2.71（m，2H，ring），4.25（q，2H，—OCH2—），5.95（s，2H，—NH2）.

2c：5－苯基－2－氨基噻吩－3－乙酸乙酯 产率：65%，mp：98.1～98.7℃.IR（NaCl）：υ＝3 421、3 315、1 661 cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.32（t，3H，—CH3），4.29（q，2H，—OCH2—），5.71（s，2H，—NH2），7.13（s，1H，═CH—），7.32～7.41（m，4H，ArH）.

2d：4，5－二甲基－2－氨基噻吩－3－乙酸乙酯 产率：61%，mp：91.4 ℃.IR （NaCl）：υ＝3 420、3 310，1 663 cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.37（t，3H，—CH3），2.17（s，6H，—CCH3），4.28（m，2H，—OCH2—），5.89（s，2H，—NH2）.

3a：2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氢－4H－环庚并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 产率：60%，mp：106.1～106.5℃.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 660cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.41（t，3H，—CH3），1.62（m，2H，ring），1.66（m，2H，ring），1.85（m，2H，ring），2.73（m，2H，ring），3.05（m，2H，ring），4.07（s，2H，—COCH2—），4.40（q，2H，—OCH2—），11.92（s，1H，—NH—）.

3b：2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氢－4H－环己并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 产率：62%.IR（NaCl）：υ＝3 221、1 651cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.42（t，3H，—CH3），1.80（m，4H，ring），2.51（m，2H，ring），2.70（m，2H，ring），4.08（s，2H，—COCH2），4.43（q，2H，—OCH2—），11.91（s，1H，—NH—）.

3c：4－苯基－2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氢－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 产率：65%.IR（NaCl）：υ＝3 208、1 657cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.42（t，3H，—CH3），4.07（s，2H，—COCH2—），4.42（q，2H，—OCH2—），7.15（s，1H，═CH—），7.30～7.41（m，4H，ArH），11.94（s，1H，—NH—）.

3d：4，5－二甲基－2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氢－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 产率：60%.IR（NaCl）：υ＝3 225、1 661cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.42（t，3H，—CH3），2.16（s，6H，═C｜CH3），4.06（s，2H，—COCH2—），4.41（q，2H，—OCH2—），11.90（s，1H，—NH—）.

4a：2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氢－4H－环庚并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 产率：80%.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 735、1 693cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H，—CH3），1.34（m，2H，—CH2—），1.41（t，3H，—CH2CH3），1.51（m，2H，—CH2—），1.61（m，2H，ring），1.66（m，2H，ring），1.86（m，2H，ring），2.66（m，2H，—NHCH2—），2.75（m，2H，ring），3.01（m，2H，ring），3.42（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.27（s，1H，—NH—），11.97（s，1H，—NH—）.

4b：2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氢－4H－环己并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 产率：78%.IR（NaCl）：υ＝3 231、1 734、1 690cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.89（t，3H，—CH3），1.35（m，2H，—CH2—），1.41（t，3H，—CH2CH3），1.51（m，2H，—CH2—），1.79（m，4H，ring），2.52（m，2H，ring），2.66（m，2H，—NHCH2—），2.71 （m，2H，ring），3.41（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.26（s，1H，—NH—），11.98（s，1H，—NH—）.

4c：4－苯基－2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氢－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 产率：75%.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 730、1 692cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H，—CH3），1.33（m，2H，—CH2），1.41（t，3H，—CH2CH3），1.51（m，2H，—CH2—），2.66（m，2H，—NHCH2—），3.42（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.23（s，1H，—NH—），7.14（s，1H，═CH—），7.33～7.40（m，4H，ArH），11.95（s，1H，—NH—）.

4d：4，5－二甲基－2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氢－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 产率：77%.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 735、1 693cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.89（t，3H，—CH3），1.34（m，2H，—CH2—），1.51（m，2H，—CH2—），2.17（s，6H，—CCH3），2.66（m，2H，—NHCH2—），3.40（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.27（s，1H，—NH—），11.97（s，1H，—NH—）.

5a：4－正丁基－3，4－二氢－1H－环庚并噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮 产率：72%.IR（NaCl）：υ＝3 225、1 736、1 690cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H），1.34（m，2H），1.51（m，2H，—CH2—），1.60 （m，2H，ring），1.65（m，2H，ring），1.82（m，2H，ring），2.98（m，4H，ring），3.81（m，2H，—NHCH2—），3.90（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），4.33（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），5.27（s，1H，—NH—）.

5b：4－正丁基－3，4－二氢－1H－环己噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮 产率：75%.IR（NaCl）：υ＝3 222、1 732、1 695cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝ 0.89（t，3H），1.33（m，2H），1.52（m，2H，—CH2），1.82 （m，4H，ring），2.54 （m，2H，ring），2.72 （m，2H，ring），3.72（m，2H，—NHCH2—），3.88（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），4.30（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），5.29（s，1H，—NH—）.

5c：4－正丁基－3，4－二氢－6－苯基－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮 产率：70%.IR（NaCl）：υ＝3 220、1 730、1 661cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H），1.33（m，2H），1.53（m，2H，—CH2—），3.80（m，2H，—NHCH2—），3.87（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），4.32（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），5.26（s，1H，—NH—），7.13（s，1H，═CH—），7.30～7.42（m，4H，ArH）.

5d：4－正丁基－3，4－二氢－6，7－二甲基－1H－噻吩并 ［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮 产率：77%.IR（NaCl）：υ＝3 223、1 731cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.89（t，3H），1.34（m，2H），1.51（m，2H，—CH2—），2.17 （s，6H，—CCH3），3.80（m，2H，—NHCH2—），3.92（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），4.34（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），5.27（s，1H，—NH—）.

2.2 讨论以氰基乙酸乙酯为起始原料，经过Gewald反应、氨化、取代、成环等4步反应，得到结构新颖的4－正丁基－3，4－二氢－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮杂卓－2，5－二酮化合物，反应条件温和，后处理简单.经红外、核磁分析，所得数据与其结构相吻合.

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Synthesis of 4－butyl－3，4－dihydro－1H－thieno［2，3－e］［1，4］diazepine－2，5－diones

SU Hang，HE Xiping，ZHANG Li，LU Cuifen，YANG Guichun
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University，Wuhan 430062，China）

Novel compounds，4－butyl－3，4－dihydro－1H－thieno［2，3－e］［1，4］diazepine－2，5－diones were synthesized using ethyl cyanacetate as initial material after a 4－step reaction，with mild reaction conditions and simple post treatment.The structure of the target molecules were detected by IR and1H NMR，and the spectrum results were consistent with the molecular structure.

thiophene；diazepine；synthesis

O622.6

A

1000－2375（2011）04－0501－04

2010－09－04

湖北省自然科学基金重点项目（2008CDA078）资助

苏杭（1986－），男，硕士生；杨桂春，通信作者，教授，E－mail：yangguichun＠hubu.edu.cn

（责任编辑 胡小洋）