青黛分散片制备工艺研究

叶英杰，闵志强，邹文铨，杨明

青黛是爵床科植物马蓝Bapicacanthus cusia(Nees)Bremek.、蓼科植物蓼蓝 Polygonum tinctorium Ait.或十字花科植物菘蓝Isatis indigotica Fort.的叶或茎叶经加工制得的干燥粉末或团块。功效为清热解毒、凉血止血、清肝泻火，用于温病热盛、斑疹、吐血、咯血、小儿惊痫，疮肿、丹毒、湿疹等病证有良好的疗效。近年来，青黛的现代研究不断发展，治疗范围不断扩大，广泛运用于内、外、妇、儿、传染科病症，特别是在试用于慢性粒细胞性白血病等恶性肿瘤的治疗上已取得了可喜的苗头。目前青黛的临床实际用法主要有以下几种:中成药、外用、入汤剂冲服和与它药共煎后服用，其中临床医师的处方中大多为后者［1］。但是青黛极其难溶，入汤剂服用不仅造成药材的浪费，本身的药效也没得到最大发挥。

分散片是近年发展起来的一种新的制剂，是指能在水中迅速崩解形成均一混悬的溶液，主要适用于难溶性和存在生物利用度问题的药物。将青黛制成分散片后不仅可以直接吞服，又可溶入水中搅拌均匀后服用，方便了患者服用并使服用量准确。基于以上原因，本实验旨在开发研制青黛分散片以解决目前青黛临床应用的问题。

1 材料

1.1 仪器

万分之一电子天枰(BT224s，赛多利斯)，十万分之一电子天枰(赛多利斯)，油浴锅(EYELA，OBS－2000，上海受明仪器有限公司)，智能溶出仪(2RS－8G，天大天发科技有限公司)，高效液相仪(美国，Agilent1100)，色谱柱 ZORBAX Extend－C18(4.6×250mm，5μm)，单冲压片机。

1.2 试药

青黛(四川江油恒源药业)，靛蓝标准品(中国药品生物制品鉴定所，批号:110717－200204)，靛玉红标准品(中国药品生物制品鉴定所，批号:110717－200204)，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP－XL，深圳优惠普，批号:0.3700192528)，聚维酮(PVP－K30，成都市科龙化工试剂厂，批号:080521)，羟丙甲纤维素(HMPC，安徽山河)，N，N－二甲基二酰胺(广东汕头西陇化工厂，批号0701161)，阿拉伯胶(广东汕头西陇化工厂，批号:0701141)，泊洛沙姆(广东汕头西陇化工厂，批号:0701151)，十二烷基硫酸钠(广东汕头西陇化工厂，批号:0511251)，海藻酸钠(广东汕头西陇化工厂，批号:0701131)，吐温80(上海瑞聪，批号:20090701)，色谱甲醇(江苏汉邦，批号:90476)。

2 处方与工艺

2.1 处方

青黛227 g，PEG6000227 g，PVPP 30 g，HPMC 25 g 50%乙醇，制成1000片。

2.2 工艺

将原料过200目筛，按处方量称取原料药和辅料。将PEG6000于85℃熔融后加入青黛分散均匀，冷却后研成粉末。将粉末同其余辅料混合均匀，50%乙醇制软材，40目筛制粒，45℃干燥至含水量2% ～3%，整粒，压片。

3 筛选方法与结果

3.1 崩解剂种类的筛选

将青黛分别同筛选的三种崩解剂，混合均匀，崩解剂含量均为6%，以乙醇(50%)溶液为粘合剂，湿法制粒(40目)。片剂硬度控制在4 Kg·mm－2，以分散片的外观和崩解时限为指标进行对比试验，试验结果见表1

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由表1可看出三种崩解剂压片后均得到外观平整、光洁的分散片，且都能在20±1℃的100mL水中迅速崩解，崩解快慢为PVPP＞CCMC－Na＞CMSNa。PVPP制的分散片外观圆整光滑，无花斑，明显优于另外两种崩解剂，所以选择PVPP为崩解剂。

3.2 混悬剂的筛选

青黛是极其难溶的药物，若在不加入任何助悬剂的情况下，片剂崩解后会形成沉淀，而非均一混悬的溶液。但是混悬剂的加入可能会对崩解时间产生影响，所以在上述实验的基础上，控制片剂硬度为4 Kg·mm－2，以分散片的外观、崩解时限是否符合药典要求、混悬液的均匀性和沉淀量为指标对不同的混悬剂进行筛选，实验结果见表2。

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表2结果表明，加入以上混悬剂后均可明显改善溶液的混悬性，但是处方3和处方5崩解时限不符合05版中国药典对分散片崩解时限的要求［2］，处方1、2、4形成的混悬液的沉淀量大小为处方1＞处方2＞处方4，羟丙甲纤维素和PEG6000效果最佳，但两者者形成的混悬液均有一定量的沉淀存在，所以考率通过改善制备工艺来解决混悬液的沉淀问题。

3.3 制备工艺的筛选

前面的实验中，笔者已经确定了分散片的处方组成为青黛、PVPP、PEG6000、羟丙甲纤维素。但是再考察了不同的混悬剂后混悬液中仍然有少许沉淀存在，而分散片分散后应形成均一混悬的溶液，所以考虑羟丙甲纤维素作为混悬剂，而制备工艺中将青黛同PEG采用不同的混合方式对处方的工艺做进一步的考察，以期通过制备工艺的筛选能够改善青黛的沉淀问题和促进青黛的溶出。

工艺1:将PEG6000于85℃熔融后加入等量的青黛中分散均匀，冷却后研成粉末。将粉末同其余辅料混合均匀后制成分散片。

工艺2:将PEG6000先同等量的青黛直接混合均匀后再同其它辅料混合均匀后制成分散片。实验结果见表3

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由表3可知，采用工艺1不但可解决青黛分散片分散后的混悬性问题，而且溶出度也大大增加，从而选择工艺1为青黛分散片的制备工艺。

4 含量测定方法［3］

4.1 色谱条件和系统适应性

色谱柱为安捷伦ZORBAX Extend－C18(250mm×4.6mm，5μm);流动相为甲醇:水(70:30);检测波长为289 nm;流速为1.0mL·min－1;柱温为室温。

4.2 对照品溶液的制备

分别精密称取靛蓝、靛玉红标准品4.28mg、1.64mg，分别加入N，N－二甲基甲酰胺100mL、1000mL，超声30min，冷却至室温，作为贮备液。临用时，吸取各储备液50mL至100mL容量瓶中，用N，N－二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，过0.2μm微孔滤头即得

4.3 供试品溶液的制备与测定

取本品10片，精密称定，研细，精密称取粉末适量加入N，N－二甲基甲酰胺使之溶解，加入N，N－二甲基甲酰胺溶液稀释为1mg·mL－1。超声30min，冷却至室温，过0.2μm微孔滤膜，取续滤液，即得。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液10μL进行液相色谱测定。

5 溶出度测定方法

由于本品及为难溶，所以在溶出度的测定时，溶出介质的筛选非常关键。实验中筛选了1%的十二烷基硫酸钠和1%的吐温80两种溶出介质，发现1%的十二烷基硫酸钠的增溶效果优于1%的吐温80，所以选择1%的十二烷基硫酸钠为溶出介质。以1%的十二烷基硫酸钠900mL为溶剂，转速为100 r·min－1，依法操作，90min后取溶液适量过0.45μm的微孔滤膜过滤后作为供试品溶液，另取靛蓝、靛玉红对照品适量，按照4.2项下处理作为对照品溶液。吸取上述2种溶液进行液相色谱测定。

6 讨论

崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，优质的崩解剂是影响分散片质量的关键。交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)由于具有较高的毛细管活性、较强的水合能力及相对较大的比表面积。能迅速吸入大量水分，使交联键之间的折叠式分子链突然伸长、分离，片剂内部的膨胀能力超过药片本身的强度，使药片瞬间崩解，而且用量越大，崩解效果越好。吸水膨胀体积可增加150% ～200%。除此之外，PVPP由于其高分子量和交联结构，不溶于水，溶胀时不会产生高粘度的凝胶层，所以崩解能力相对提高［4］。

实验将青黛以1:1的比例分散于PEG6000中可明显改善混悬液的混悬均匀性，解决单纯物理混合出现的沉淀问题，且可明显地提高靛蓝和靛玉红的溶出度。猜测可能是将青黛分散于熔融的PEG6000中使得青黛和PEG6000通过某种物理方式结合在一起从而大大增加了青黛的水溶性，进而增加溶出。

［1］焦生林，葛健文.副主任医师应用青黛伍石膏治疗儿科疾病验案 4 则［J］.陕西中医，2001，22(12):744.

［2］中华人民共和国国家药典委员会.中国药典(一部附录VC)［S］.北京:化学工业出版社，2004.

［3］刘泽玉，苏柘僮，高亚男，等.HPLC法同时测定青黛中有效成分靛蓝和靛玉红含量［J］.中国药师，2010，13(3):324.

［4］谢秀琼.中药新制剂开发与应用［M］.第3版，北京:人民卫生出版社，2006.