运动训练对tau蛋白和Aβ的影响及与防治AD的关系研究

余 锋 徐 波

(华东师范大学体育与健康学院,上海 200241)

运动训练对tau蛋白和Aβ的影响及与防治AD的关系研究

余 锋 徐 波

(华东师范大学体育与健康学院,上海 200241)

大量研究发现AD患者脑神经纤维tau蛋白的过度磷酸化形成NFTs,和Aβ在脑内的沉积形成老年斑,是导致AD发病的重要机制。在查阅了大量国内外有关tau蛋白和Aβ及运动对二者影响的文献的基础上,对导致tau蛋白异常过度磷酸化和Aβ产生的机制进行阐述,并就运动训练对tau蛋白过度磷酸化和Aβ的影响及防治AD的可能机制进行探讨。研究发现运动训练抑制了AD实验动物脑内tau蛋白的异常过度磷酸化和Aβ的沉积,在运动人体科学领域为体育运动防治AD的研究提供了可行性依据,也为AD的防治提供了除药物治疗外的新方法。

运动训练;阿尔茨海默病;tau蛋白;过度磷酸化;NFTs;Aβ;SPs

近几年的动物实验模型研究[1]表明,体育运动可以增强大脑神经元的可塑性。体育运动使AD转基因小鼠脑中Aβ-42的水平降低了[2]。有规律的运动使幼年大鼠[3,4]和小鼠[5,6,7]脑中诸如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase)等抗氧化酶的表达及活性都增强了。体育运动促进了人认知功能的提高[8]。还有研究[9]报道,体育运动降低了AD的患病风险。然而,目前还没研究明确表明体育运动对AD影响的确切机制,本文主要对导致AD病理学变化的神经纤维tau蛋白异常过度磷酸化和大脑细胞外Aβ沉积产生老年斑的机制,及运动训练对tau蛋白磷酸化和Aβ的影响进行探讨,以期为预防和治疗AD提供一种药物治疗外的更为有效的方法。

1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheiheimer’s disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,伴随着脑内神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和淀粉样蛋白斑块(amyloid plaques)的沉积[10]。AD是1906年被德国神经病理学家Alois Alzheiheimer首先发现的。确切发病机理目前尚不清楚,临床上主要表现为起病隐匿、不可逆进行性发展的记忆力减退,认知和语言功能障碍及人格的改变等,发病晚期可危及患者生命。其特征性病理学改变为大脑皮质神经纤维缠结(NFTs)、细胞外大量淀粉样蛋白斑块也称老年斑(senile plaque,SP)的形成、大脑皮质细胞减少以及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。目前,AD发病率为每年男性30.5/1000,女性48.2/1000[11],在世界范围内已成为继肿瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病[12]。因此,对AD的预防和治疗的研究已经成为许多研究人员共同关注的焦点问题。

近几年来从AD的病理学改变切入研究AD的治疗和预防措施是一项重要内容。大量研究[10]表明,导致AD的主要病理学原因是大脑皮质的神经元纤维缠结和脑细胞外淀粉样蛋白斑块的沉积形成老年斑。已有研究发现,神经纤维tau蛋白过度磷酸化形成的双螺旋细丝(PHF)是神经元纤维缠结的主要蛋白质,而β淀粉样蛋白(β-amyloid peptides,Aβ)在海马的沉积是形成淀粉样蛋白沉淀即老年斑的主要成分,所以减少AD患者脑中tau蛋白过度磷酸化形成NFTs和细胞外Aβ沉积形成淀粉样SPs是治疗和防治AD的重要手段。

2 tau蛋白过度磷酸化形成NFTs的机制

tau蛋白是一种细胞内微管相关蛋白,在神经元轴突内高度表达。tau蛋白基因含有16个外显子,位于17号染色体长臂(17q21)上。由于mRNA的转录后剪切,成人脑中tau蛋白存在6种同工异构体(isoforms),由352-441个氨基酸组成[13]。tau蛋白的主要功能是促进微管的形成和保持微管的稳定性。很多研究[14]已经证明tau蛋白的异常过度磷酸化在其聚积成NFTs的过程中和AD神经原纤维退行性病变中起非常重要的作用。tau蛋白微管结合能力的主要调节机制是在丝氨酸-苏氨酸指导下的磷酸化。在正常生理状态下,神经纤维tau蛋白磷酸化水平很低。tau蛋白为磷蛋白,其生物活性由其磷酸化程度来调控,过度磷酸化可使tau蛋白的稳定性及与微管结合的能力降低。tau蛋白过度磷酸化后从轴突微管上解离下来,在神经元聚集,最终沉积形成NFTs。tau蛋白过度磷酸化形成NFTs既受外源性激酶的调节的影响也与其自身内源性的代谢异常有关。

2.1 tau蛋白过度磷酸化的外源性机制

tau蛋白过度磷酸化的外源性机制是指导致tau蛋白过度磷酸化的因素是除了tau蛋白自身的代谢异常引起的因素外,由于调节tau蛋白的激酶和磷酸酶的异常调节引起的tau蛋白的异常过度磷酸化形成NFTs。

tau蛋白磷酸化受多种色氨酸/苏氨酸激酶的调节。Liu等的研究发现AD患者的脑中cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)导致了tau蛋白的异常磷酸化,还通过调节肝糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)间接的促进了tau蛋白的过度磷酸化。Cho和Asuni的研究发现GSK-3β是体外和活体使Tau蛋白磷酸化的另一种丝氨酸/苏氨酸激酶。Ferrer和Bellucci的研究发现丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激酶p38,c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),及细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)等都能诱导AD患者脑中tau蛋白的异常过度磷酸化。Gong和Herna′ndez的研究发现磷酸化后的tau蛋白更能够抵抗蛋白酶的水解,易于在神经元中积聚,对神经元产生毒性作用。

tau蛋白磷酸化还受多种蛋白磷酸酶的调节。Perezm研究发现,用蛋白磷酸酶抑制剂处理培养的细胞可引起tau蛋白过度磷酸化,从而降低tau的生物活性并促使纤维状tau蛋白沉积于细胞中。Fath研究发现模拟过度磷酸化的tau蛋白(将丝氨酸和苏氨酸残基突变为谷氨酸)具有细胞毒性,正常tau蛋白过表达则无细胞毒性作用。Kenessey研究发现从AD脑中提纯tau蛋白的含磷量比正常tau蛋白高3-4倍。Andreadis的研究表明tau蛋白的所有同工异构体在PHF中均可见到。Liu的研究发现AD脑中的tau蛋白磷酸基团则不易水解,原因可能是PHF-tau蛋白有抗水解特性和AD脑中蛋白磷酸酶活性降低。Bussiere的研究发现有些磷酸化位点未见于正常tau蛋白,是AD特有的,例如 Thr212/Ser214,Thr231/Ser235和Ser422。目前,在PHF-tau蛋白中已发现多达37个丝氨酸(Ser)或苏氨酸(Thr)残基磷酸化位点,临床病理研究发现AD患者的痴呆症状严重程度与脑组织中的NFTs数量呈正相关,证明tau蛋白异常的程度与AD的发病机制直接相关。

2.2 tau蛋白过度磷酸化的内源性机制

tau蛋白过度磷酸化的内源性机制是指由于脑中tan蛋白自身的代谢异常导致的tau蛋白异常过度磷酸化。近年来研究发现,除了磷酸化以外,tau蛋白其他的修饰方式还有糖基化、硝化、泛素化和蛋白酶解等。tau蛋白自身作为tau蛋白激酶和tau蛋白磷酸酶的作用底物,tau蛋白自身的改变也会引起tau蛋白的异常过度磷酸化转化为PHF和NFTs。Liu等的研究发现β-N-乙酰葡萄糖胺可对tau蛋白进行糖基化修饰,这种糖基化作用可以对tau蛋白的磷酸化起到负性调节的作用。Liu等的研究还发现,饥饿小鼠可因脑中糖代谢低下而引起tau蛋白的乙酰葡萄糖胺糖基化降低和tau磷酸化的增加。Gong等提出了解释脑中糖摄取和代谢低下引起AD神经原纤维退行性病变的新假说,即tau乙酰葡萄糖胺糖基化的下调促使了tau异常过度磷酸化。以上研究表明由于tau蛋白代谢异常所导致的tau蛋白过度磷酸化形成PHF和NFTs也是AD病理变化的重要因素。

Aβ是构成AD患者的脑内老年斑的主要成分,这是目前大多数研究普遍认同的结论。Aβ在神经元及脑血管的沉积可导致AD的发病,降低Aβ在大脑内的蓄积量可延缓或者减轻AD的症状。大量研究表明,Aβ是各种AD诱发病因的共同致病途径,是AD致病和发病的关键性因素,研究Aβ沉积形成SPs的机制是防止AD的前提。

近几年的动物实验和人体研究已明确指出脑内Aβ来源于其前体β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)。APP是一种跨膜蛋白,在体内各种组织中都有表达,而在脑组织中的表达量最高。Toreilles等研究表明APP可经α、β和γ三种分泌酶的作用降解为分子量较小的片段,在正常条件下,大多数APP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽,APP肽再进一步由γ-分泌酶裂解产生P3,极少部分APP在细胞质溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解为Aβ。APP分解为β淀粉样蛋白的过程可分为两步:β-分泌酶在Aβ的N-末端裂解APP,产生可溶的分泌性的APP衍生物APPS-β和贯穿膜成分的C-末端片段;C-末端片段进一步由γ-分泌酶裂解为Aβ。Lambert等研究发现Aβ有Aβ-40和Aβ-42两种形式,Aβ-42易于在细胞内积聚,具有较强的细胞毒性作用。病理条件下,APP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶顺序剪切产生过多的Aβ,成为导致AD的治病因子,γ-分泌酶在Aβ产生中起非常重要作用,决定了产生的Aβ-42在其中所占的比例。Edbauer等研究发现,γ-分泌酶至少由presenilin、nicastrin、APH-1和Pen-2共4种跨膜蛋白组成,其中早老蛋白Presenilin,是γ-分泌酶的催化亚基,其成熟的形式存在于酸性的内吞体和质膜上。Tanzi等研究发现编码早老蛋白-1的基因上的一百多个突变都能引起家族性老年痴呆,其致病机制很可能是因为突变体改变γ-分泌酶活性,增加Aβ-42在分解产物中的比例。由于3种酶的异常调节导致脑组织内Aβ-42产生的增多而溶解清除的减少,这些过多难溶的Aβ在脑组织沉积聚集形成了SPs。

此外,还有研究表明Aβ的神经毒性过程是多途径、多机制的复杂过程。例如Aβ可诱发炎症反应,诱导氧自由基和Ca2+超载相互作用、相互促进造成细胞线粒体能量代谢异

3 Aβ沉积产生老年斑的机制

常,诱导细胞结构破坏甚至坏死,或诱发细胞凋亡,最终导致AD特征性的病理改变和进行性的认知功能障碍。

4 tau蛋白与Aβ的关系

tau蛋白与Aβ是形成AD的病理性变化的两种主要的物质,二者除了自身对AD的影响外,它们的相互作用在AD的发病过程中也有着重要的意义,tau蛋白在Aβ诱导神经退行性病变过程中起着重要作用。Rapoport的研究表明Aβ的纤维不仅能诱导tau蛋白磷酸化,还能增加 GSK-3β等几种蛋白激酶的活性。Aβ诱导cdk-5磷酸化tau蛋白和钙蛋白酶调节p35至p25的裂解。LaFerla指出tau蛋白的量随着Aβ量的增减而相应增减,对Aβ施加任何干预都会直接及时地影响tau蛋白;Aβ量增加或改变可能是AD发病过程的启动环节,tau蛋白功能异常可能是神经元功能障碍和死亡的必要环节。Williamson等研究发现,Aβ处理人和鼠脑组织可导致tau蛋白Tyr29位点的快速、短暂磷酸化。用Aβ处理细胞可导致tau过度磷酸化,并具有神经细胞毒性,但Aβ对tau基因敲除的细胞无毒性。Takashima的研究表明Aβ可通过诱导tau蛋白过度磷酸化而引发AD。Rapoport等研究发现,tau蛋白在Aβ纤维沉淀引起突触变形的机制中可能起关键性的作用,在tau缺失神经元重组表达人类tau蛋白,可使神经元对Aβ的毒性恢复敏感性。进一步说明,Aβ的沉积和tau蛋白过度磷酸化的是AD的重要特征性病理改变,二者在AD形成过程中相互关联,共同导致了AD的发生。

5 运动训练对tau蛋白和Aβ的影响

大量研究发现,运动锻炼不仅可以促进身体健康还可以促进认知健康,适宜的有规律的体育运动能够抑制大脑认知功能的衰退,提高大脑的学习和记忆功能。特别是对某些由于认知和学习记忆能力严重衰退疾病,如AD患者的学习记忆能力的恢复有重要的影响。下面就运动训练对导致AD的两个重要的病理性因素tau蛋白过度磷酸化和Aβ沉淀的影响进行探讨,以期通过体育运动的方式达到对AD病理的防治。

5.1 运动训练对tau蛋白的影响

tau蛋白异常过度磷酸化导致NFTs的产生,NFTs在神经纤维积聚导致神经纤维的坏死,成为AD的主要致病性因素之一。因此,抑制和消除脑内tau蛋白的异常过度磷酸化已成为预防和治疗AD的必要措施。在抑制tau蛋白异常过度磷酸化方面,神经生物学领域已取得了很大的进展,例如大量的tau蛋白磷酸化抑制剂SRN-003-556(A)、雷帕霉素(rapamycin)、泛蛋白-蛋白酶小体等及tau蛋白聚集抑制剂包括大黄素、正定霉素、阿霉素等的出现为药物治疗tau蛋白的异常过度磷酸化奠定了基础。但在体育科学研究领域,对运动训练影响tau蛋白异常过度磷酸化机制的研究方面,据有限的文献报道可知国外刚开始起步,而国内该方面的研究基本还没有可供查阅的文献依据。

国外有研究发现运动训练可以抑制实验动物脑内tau蛋白的异常过度磷酸化,并且还发现运动训练改变了AD动物模型脑内调节tau蛋白过度磷酸化的酶及其活性,为运动训练影响tau蛋白而防治AD的研究提供了依据。Yea-Hyun等对老年(16月龄)NSE/htau23转基因AD(Tg)小鼠进行3个月的持续性跑台训练,发现持续性耐力训练抑制了Tg小鼠脑内tau蛋白的异常过度磷酸化,主要表现在持续性运动显著性上调或下调了几种与tau蛋白磷酸化相关的激酶,免疫印迹分析显示,持续性运动后Tg小鼠脑内去磷酸化的tau蛋白的水平升高了;免疫印迹进一步检测了能在特定氨基酸残基处识别磷酸化状态的tau蛋白抗体,发现持续性跑台训练后Tg小鼠Ser404、Ser202、Ser396和Thr231等处残基的水平显著性下降了,而且运动训练还抑制了Tg小鼠海马CA3区磷酸化-tau蛋白水平的显著性升高表达。

运动训练改变了细胞内调节tau蛋白病理变化的各种激酶的活性状态。tau蛋白的状态在各种tau蛋白激酶的调节下发生着磷酸化与去磷酸化的动态平衡,当这些激酶的状态出现异常调节时就会导致tau蛋白的异常磷酸化,而体育运动却对这些酶的活性状态有着积极的调节效果。Yea-Hyun等对Tg小鼠脑内磷酸化-PKA和PKC进行免疫印迹分析显示,持续性跑台训练使Tg小鼠脑内原本上升的磷酸化-PKA水平下调了;而运动却使Tg小鼠脑内下降了的PKC的表达水平上调了,运动训练还使Tg小鼠脑内上调的磷酸化-ERK1/2,磷酸化-JNK及磷酸化-P38等的水平都被下调了。

运动训练改变了GSK3β的活性和Wnt信号通路(Wnt signaling)。GSK-3β是调节tau蛋白磷酸化的重要激酶之一,而Wnt信号通路则是调节GSK-3β活性的一个关键通路。Shim等的研究发现,Tg小鼠脑中磷酸化-GSK3β的水平升高了。Yea-Hyun等实验研究表明,持续性跑台训练后Tg小鼠脑内升高的磷酸化-GSK3β的水平得到了下调。相反,Tg小鼠脑细胞质和细胞核中β-catenin的水平下降了,而持续性跑台运动后,其水平又上升了。Tg小鼠细胞质中磷酸化-βcatenin水平比非Tg小鼠高,而运动使这种结果发生了逆转。Tg小鼠细胞质中β-catenin水平的升高和先前Shim等的研究得到的数据是一致的。免疫印迹分析显示,Tg小鼠细胞核Tcf-4水平下降了,而在持续性跑台运动后Tcf-4的水平升高了。同时,持续性运动还使Tg小鼠Wnt信号的目的基因细胞周期蛋白等增高了。

此外,Evan等研究发现,脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophins factor,BDNF)可通过多种信号通路激活TrkB受体 ,包括 Ras/MEK、P I-3K/AKT、PLCc/PKC和 PKA信号通路,在P I-3 K激酶信号介导下,刺激特殊磷酸化位置的神经元细胞产生tau蛋白的脱磷酸化。先前的大量的动物实验研究均发现运动训练促进了动物大脑内BDNFmRNA的表达及BDNF含量的增加,表明运动训练可通过促进BDNF的表达及含量的增加间接地促进了异常过度磷酸化tau蛋白的脱磷酸化水平,但其确切的机制还有待进一步深入研究。

5.2 运动训练对Aβ的影响

Aβ是导致AD的另一重要致病因素,Aβ在AD大脑的沉积形成老年斑块,最终导致对神经元的毒害作用,诸如Aβ可诱导细胞凋亡、激活胶质细胞诱发中枢神经系统炎性级联反应、诱发氧化应激产生自由基、诱发胞内钙稳态失衡及tau蛋白过度磷酸化等。所以对于预防和治疗AD来说,减少大脑中的Aβ的产生及清除Aβ在大脑细胞中的沉积是关键性因素。有关体育运动对Aβ的影响的研究,国外有文献研究报道运动训练使AD模型动物脑中Aβ的水平降低了,而国内关于运动训练对Aβ影响的研究还未发现有可供参考的文献,下面就国外的一些研究进行探讨。

国外的不少动物实验研究发现,运动训练抑制了AD动物脑内Aβ斑块的水平,改善了实验动物认知功能的下降。Adlard等[2]对转基因小鼠进行长期(5个月)和短期(1个月)的跑轮训练,发现长期运动组的前额叶皮层,大脑皮层及海马水平的Aβ斑块与安静对照组相比显著减少了,前额叶皮质减少了38%,脑皮质海马水平减少了53%;长期运动组小鼠大脑皮层中的Aβ40和Aβ42与安静对照组相比,也显著地减少了,Aβ40减少了35%,Aβ42减少了22%。Aβ减少的机制可能是运动在短时间内抑制了APP降解为Aβ的反应,因为1个月的短期运动减少了APP蛋白片段(包括α-CTF,β-CTF)。Hyun等利用NSE/APPsw转基因AD模型Tg小鼠进行为时16个周的跑台训练,实验结果表明,与安静对照组Tg小鼠相比,运动训练使运动组Tg小鼠脑中Aβ-42的水平显著性下降了,其可能的机制是运动训练调节了APP的代谢过程,导致Aβ降解和清除增加了。Cracchiolo等研究表明,单纯身体活动组大鼠和丰富环境组大鼠海马和嗅皮层的Aβ斑块沉积比贫乏组和玩具组大鼠减少了,尤其以丰富环境组大鼠Aβ斑块减少的最为明显,表明单纯的身体活动可以改善身体能力,但丰富多层次的活动可能对保护AD小鼠对抗认知功能损伤的效果更好。Wolf等对APP23转基因AD小鼠给予长期跑轮运动或丰富环境生活11个月,结果发现与对照组小鼠相比,丰富环境组小鼠成熟海马神经元数量明显增多,而且内源性APP的表达降低了;跑轮运动组小鼠海马中的胰岛素样生长因子(IGF-1)的表达呈增加趋势,据Aberg等的研究发现IGF-1是AD模型中的一种神经保护营养因子,能促进神经元存活、繁殖和成熟。Mirochnic等的动物实验研究表明,与安静对照组小鼠相比,运动训练组和丰富环境组的APP23小鼠淀粉样蛋白沉积没有明显变化,但是其Aβ1-42/Aβ1-40的比率显著下降了,表明运动训练调节了小鼠脑内Aβ的成分变化,难溶的Aβ-42转化为了易溶的Aβ-40,降低了Aβ沉积形成老年斑风险。

6 小结

tau蛋白的异常过度磷酸化导致神经纤维缠结和Aβ在大脑皮质及海马等脑区的沉积形成老年斑是导致AD发病的重要机制。大量研究表明,一方面在各种tau蛋白激酶、tau蛋白磷酸酶及tau蛋白自身代谢等的异常调节下,导致了tau蛋白的异常过度磷酸化形成PHF,最后形成NFTs导致神经纤维的坏死;另一方面脑细胞内β淀粉样蛋白前体蛋白APP经β-分泌酶和γ-分泌酶水解生成Aβ,Aβ的过度沉积形成SPs并诱发炎症反应、细胞结构破坏及细胞凋亡等一系列神经毒性作用。而体育运动是药物治疗AD之外的一种有效防治AD的方法,虽然用人体实验研究运动对AD影响的研究并不多见,有限的动物实验却表明了运动训练抑制了AD模型大鼠或小鼠脑内tau蛋白的异常过度磷酸化形成NFTs和Aβ沉积形成SPs,而且运动训练还促进了脑内一些营养因子BDNF和IGF-1的表达,表明体育运动能够起到防治AD病理改变的作用。目前国内外该领域的研究还很有限,体育运动对AD影响的确切机制还有待进一步深入研究探讨。

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Effects of Exercise Training on Tau and Aβand the Relationship with AD’s Prevention and Treatment

Yu Feng,Xu Bo
(College of Physical Education and Health,East China Normal University,Shanghai,200241,China)

A large number of research has shown that neurofibrillary tau hyperphosphory - lation and the formation of NFTs ,and Aβdeposition caused the formation of senile plaques in the brain of AD patients were important mechanisms of AD pathogenesis. In this paper we consulted much literature about tau and Aβat home and abroad ,and based on which we explained the mechanism of abnormal tau phosphorylation and the production of Aβ,and explored the possible mechanism of the effects of exercise training on tau hyperphosphory - lation and Aβand AD’s prevention and treatment. Much research has found that exercise training inhibited abnormal tau hyperphosphorylation and Aβ deposition in the brain of AD ,which provided a feasible evidence in the field of human movement science that exercise training could prevent and treat AD ,and also provided a new method to prevent and treat AD apart from treatment of drug.

exercise training;AD;tau;hyperphosphorylation;NFTs;Aβ;SPs

G804.5

A

1672-1365(2010)06-0071-04

2010-05-21;

2010-08-10

资助项目为上海市浦江人才计划。

余锋(1983-),男,河南信阳人,在读硕士研究生,研究方向:体育运动与身心健康。