四甲基吡嗪多元醇及其乙酸酯的合成

秦 凯， 李 伟， 崔小兵

(南京中医药大学 药学院，江苏 南京 210029)

川芎嗪(四甲基吡嗪)是从伞形科藁本属植物川芎中分离提纯出的生物碱，具有抑制血小板聚集、抗自由基、抗组织纤维化、改善学习记忆功能等多种药理作用[1]。

本课题组发现2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪对正常大鼠离体心脏具有正性肌力作用[2,3]。为进一步研究川芎嗪多羟基衍生物及其酯在正性肌力活性方面的构效关系，本文合成了2,3,5-三乙酰氧甲基-6-甲基吡嗪(4)， 2,3,5,6-四乙酰氧甲基吡嗪(5)， 2,3,5-三羟甲基-6-甲基吡嗪(6)和2,3,5,6-四羟甲基吡嗪(7， Scheme 1),其结构经UV，1H NMR，13C NMR， IR和MS表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

BUCHI B-540型熔点仪(温度计未校正)；岛津 UV-2401型紫外分光光度计(MeOH为溶剂)；Bruker AV-500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Thermo Nicolet 100型红外分光光度计(KBr压片)；ZAB-HS型质谱仪。

所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1) 4和5的合成

在反应瓶中加入无水四甲基吡嗪6.8 g(50 mmol)和四氯化碳80 mL，缓慢振摇使其溶解。加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)35.6 g(200 mmol)和过氧化苯甲酰0.4 g，在白炽灯照射下回流反应33 h。冰水中冷却，抽滤，滤液减压蒸除四氯化碳得橙黄色液体。加入冰醋酸50 mL和乙酸钠16.4 g(200 mmol)，回流反应10 h。减压蒸去乙酸，加入无水乙醇70 mL，搅拌、抽滤、减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分离纯化得4和5。

4: 淡黄色液体，产率27.1%； UVλmax: 213, 275 nm;1H NMRδ: 5.24(s, 6H, OCH2), 2.53(s, 3H, ArCH3), 2.09(s, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.06(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 20.49(CH3), 20.58, 20.59(CH3CO), 63.40, 63.51, 63.92(CH2O), 145.76, 147.65, 147.91, 151.37(C=N), 170.05, 170.09, 170.12(C=O); IRν: 1 746(C=O), 1 430(C=C), 1 375(C=N), 1 234(CH3), 1 039(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 310(M+, 0.10), 268(M-CH2CO, 12.79), 225(268-COCH3, 11.20), 208(225-OH, 93.98), 207(225-H2O, 12.31), 165(208-COCH3, 96.98), 166(208-CH2CO, 29.34), 148(166-H2O, 100)； HR-MS: Calcd for {[C14H19N2O6]+} 311.123 7, found 311.122 3。

5: 白色固体，产率23．9%(用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色针状结晶)， m.p.93 ℃～95 ℃; UVλmax: 213， 273 nm；1H NMRδ: 5.28(s, 6H, OCH2), 2.08(s, 6H, CH3CO);13C NMRδ: 20.55(CH3CO), 63.15(CH2O), 147.87(C=N), 170.02(C=O); IRν: 1 746(C=O), 1 433(C=C), 1 369(C=N), 1 243(CH3), 1 050(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 368(M+， 0.02), 325(M-COCH3， 1.05), 283(325-CH2CO， 1.41), 266(283-OH， 17.35), 223(266-COCH3， 3.36), 206(223-OH， 4.50), 164(206-CH2CO， 68.94)； HR-MS: Calcd for {[C16H21N2O8]+} 369.129 2, found 369.129 3。

(2) 6和7的合成

在反应瓶中加入41.1 g(4 mmol)和10%氢氧化钠溶液10 mL,激烈震荡后搅拌24 h。用冰醋酸中和过量的氢氧化钠，减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=6 ∶1]纯化得6[用石油醚(60℃～90℃)-无水乙醇重结晶得黄色针状结晶]。

用类似的方法制得7。

6: 黄色固体，产率95.1%， m.p.114 ℃～116 ℃; UVλmax: 214, 276 nm;1H NMR(D2O)δ: 2.57(s, 3H, CH3), 4.82(s, 2H, CH2), 4.83(s, 2H, CH2), 4.84(s, 2H, CH2);13C NMR(D2O)δ: 20.79(CH3), 63.62, 64.28(CH2OH), 151.34, 152.61, 153.55, 153.72(C=N); IRν: 3 355(OH), 2 860(CH3), 1 414(C=N), 1 171(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 184(M+， 2.35), 166(M-H2O， 100), 148(166-H2O， 74.72)； HR-MS: Calcd for {[C8H13N2O3]+} 185.092 0, found 185.093 8。

7： 白色固体,产率60．0%; UVλmax: 215, 275 nm;1H NMR(D2O)δ: 4.87(s, 8H, CH2);13C NMR(D2O)δ: 63.63(CH2OH), 153.72(C=N); IRν: 3 433(OH), 2 931, 2 860(CH3), 1 414(C=N), 1 144(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 200(M+， 0.31), 182(M-H2O， 17.44), 164(182-H2O， 40.49)； HR-MS: Calcd for {[C8H12N2O4Na]+} 223.068 8, found 223.071 6。

2 结论

(1) 用N-氯代丁二酰亚胺[4]和N-溴代丁二酰亚胺均得到相应的四甲基吡嗪卤代产物及其酯化产物。

(2) 在四甲基吡嗪的溴代过程中用薄层层析进行监测，结果表明反应时间33 h较为合适。此反应产率略低，疑在反应过程中产生了不同取代程度的卤代物。

(3)2和3可以不经分离纯化直接进行下一步反应，从而简化了操作步骤。

[1] 王艳萍,李文兰,范玉奇. 川芎嗪药理作用的研究进展[J].药品评价,2006,3(2):144-146,150.

[2] 刘峥,周淑媛,李伟,等. Liguzinediol对正常大鼠离体心脏的正性肌力作用[J].中国新药与临床杂志,2009,28(4):293-296.

[3] 刘峥,卞慧敏,陈龙,等. Liguzinediol 对正常大鼠心脏血流动力学的影响[J].中国药学杂志,2009,44(15):1155-1158.

[4] Uwe E, Claus K, Franz A N,etal. [2.2](2,6)- and [2.2](2,5)pyrazinophanes:Synthesis and molecular structure[J].Chemische Berichte,1990,123(3):523-533.