用循环拆分法制备手性萘乙胺*

胡 键, 董 菁, 施小新

(华东理工大学 药学院,上海 200237)

在工业制备光学纯化合物时，外消旋体的拆分因其经济性和可行性仍然是一种最重要、最实用的方法[1]。然而用传统拆分法，最大理论产率只有50%，非目标对映体往往是废弃的，对经济和环境造成很大的负担。循环拆分是指外消旋体经过拆分得到某种构型的产物，母液中剩下的另一种构型富集的混合物经过消旋化过程转化为外消旋体后，再进行新一轮的拆分，并循环重复这样的拆分-消旋过程最终以100%的理论收率得到单一对映体的过程。它突破了传统拆分的瓶颈，是一种非常有前景的在工业上获得光学纯目标产物的技术[2]。

(R)-1 (R)-2

本文选择(R)-1-(1-萘基)乙胺[(R)-1]和(R)-1-(2-萘基)乙胺[(R)-2, Chart 1]两个重要的手性胺作为目标产物进行循环拆分研究。(R)-1是用于治疗甲状腺功能亢进的第二代拟钙剂药物cinacalcet的原料[3]；从(R)-1出发，经过修饰得到的光学活性胺可作为手性辅助基应用于不对称反应中[4]。(R)-1和(R)-2还可作为手性碱拆分多种酸。对映选择性的合成单一构型的(R)-1和(R)-2还未见报道，光学纯的(R)-1和(R)-2均由外消旋体拆分[5～7]制得，但都存在拆分剂本身价格昂贵，难以大量运用、拆分收率不高等缺点。

本文以D-酒石酸为拆分剂,对(RS)-1和(RS)-2的循环拆分过程进行了详细研究，成功地拆分出单一构型的(R)-1和(R)-2，并完成了非目标对映异构体的消旋化，首次实现了循环拆分(图1)，进一步提高了拆分总收率，为工业化制备打下了基础。

图1(RS)-1和(RS)-2的循环拆分示意图
Figure1The recycling resolution sketch map of (RS)-1 and (RS)-2

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WZZ-1S型自动旋光仪。所用试剂除了特别指出均为分析纯。

1．2 拆分

(1) (R)-1的拆分

(2) (R)-2的拆分

1．3 消旋

(1) (S)-1的消旋

2 结果与讨论

2.1 拆分条件筛选

拆分条件同1.2,考察了拆分剂和溶剂对拆分效果的影响，结果见表1。由表1可见，以D-酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂可顺利拆分出(R)-1和(R)-2。

表 1 拆分剂和溶剂对拆分1和2的影响*Table 1 Effect of resoluting agent and solvent on resolution of 1 and 2

*R-D-酒石酸: 二苯甲酰-D-酒石酸,其余拆分条件同1.2

2.2 循环拆分结果

1和2的循环拆分结果见表2。由表2可见，通过多次拆分-消旋，(R)-1和(R)-2的收率显著提高。

表 2 1和2的循环拆分结果*Table 2 The results of recycling resolution of 1 and 2

*拆分条件同1.3

3 结论

综上所述，本文使用廉价易得的D-酒石酸在甲醇(或50%甲醇)中成功地拆分(R)-1-(1-萘基)乙胺和(R)-1-(2-萘基)乙胺得到单一构型的(R)-1-(1-萘基)乙胺和(R)-1-(2-萘基)乙胺，ee值和收率都较为理想。对拆分后的结晶母液进行中和提取得到的非目标对映体(含有少量目标对映体)在KOH作用下在DMSO中成功的进行了消旋化，得到的外消旋体经过纯化后可投入到新一轮的拆分中，经过三次循环，(R)-1的总收率可达到56%; (R)-2的总收率可达到52%，超过传统拆分50%的理论产率。

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