2,4-二取代嘧啶衍生物的合成*

毛伟炜, 欧阳贵平

(贵州大学 精细化工研究开发中心，贵州 贵阳 550025)

2-杂环取代-4-芳香胺基取代嘧啶类化合物在CDK(周期素依赖性激酶)抑制上表现出高活性。本文参考文献[2]方法，以乙酰丙酮(3)为原料，溴化后与硫脲缩合成噻唑环(5); 5与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)反应合成取代噻唑烯胺酮(6); 6与取代芳香胍(2a～2e)碳酸盐缩合得到一系列2,4-二取代嘧啶衍生物(7a～7e, Scheme 1),其结构经1H NMR, IR和MS表征,其中7b～7e为新化合物。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪; JEOL ECX-500型超导核磁共振谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);IR Presting-21型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);Agilent LC/MSD型液质联用仪(LC-MS)。

单腈胺,50%水溶液,上海海曲化工有限公司;DMF-DMA, 99%,上海邦成化工有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)2a的合成(以2a为例)

在圆底烧瓶中加入无水乙醇6 mL，冰水浴冷却，加入3-硝基苯胺(1a) 3.2 g(23 mmol),搅拌下缓慢滴加浓硝酸1.8 mL，滴毕，反应30 min;加50%单腈胺5 mL,回流反应18 h。倒入5%Na2CO3溶液(100 mL)中,搅拌均匀后静置(24 h)析晶，抽滤，滤饼用5%Na2CO3溶液洗涤，CH2Cl2重结晶得黄色固体3-硝基苯胍碳酸盐(2a·H2CO3) 3.75 g,收率79%。

3 45

CompabcdeR1HHHMeHR2HHHHClR3HClCF3HFR4NO2HHNO2H

Scheme1

用类似方法合成2b·H2CO3～2e·H2CO3。

(2) 3-溴乙酰丙酮(4)的合成[3]

在圆底烧瓶中加入3 6 mL(59 mmol),水36 mL和CCl436 mL，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加液溴3 mL的CCl4(24 mL)溶液(20 min内),剧烈搅拌下反应45 min。分液，下层用无水MgSO4干燥，低温减压蒸馏得淡黄色液体4(不稳定，直接用于下一步)。

(3) 4-甲基-2-氨基-5-乙酰基噻唑(5)的合成

在三口烧瓶中加入甲醇60 mL和硫脲4.56 g，冰浴冷却，加入吡啶1.7 mL，搅拌下滴加4，滴毕，反应4 h(析出大量淡黄色固体)。倒入水(100 mL)中，用氨水调节pH至中性，静置，抽滤，滤饼用水洗涤，晾干得米黄色固体55.6 g,收率82%。

(4)6的合成

在圆底烧瓶中加入55.6 g(360 mmol)和DMF-DMA 10 mL，搅拌下回流反应8 h。冷却，减压蒸除溶剂，残余物依次用石油醚(20 mL)和混合溶剂[2×20 mL,V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=3 ∶1]洗涤，干燥得橙黄色固体67.2 g,收率58%。

(5)7a～7e的合成(以7a为例)

在圆底烧瓶中加入62.7 g(10 mmol),2a·H2CO33.2 g(13 mmol), 固体NaOH 0.6 g和乙二醇单甲醚8 mL,搅拌下回流反应24 h。减压蒸干溶剂，残余物经柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶1]分离得淡黄色固体4-(2-氨基-4-甲基噻唑)-2-(3-硝基苯胺基)嘧啶(7a)1.2 g。

用类似方法合成淡黄色粉末7b～7e。

7a: 收率46%, m.p.270 ℃～273 ℃;1H NMRδ: 2.50(s, 3H, CH3), 6.98(d, 1H, PyH), 7.61(d, 2H, ArH), 7.79(s, 1H, ArH), 8.10(d, 1H, ArH), 8.40(d, 1H, PyH), 8.82(bs, 2H, NH2), 9.12(s, 1H, NH); MSm/z: 329.07{[M+H]+}。

7b: 收率55%, m.p.293 ℃～295 ℃;1H NMRδ: 2.45(s, 3H, CH3),6.92(d, 1H, PyH), 7.32(d, 2H, ArH), 7.63(bs, 2H, NH2), 7.80(d, 2H, ArH), 8.35(d, H, PyH),9.62(s, 1H, NH); MSm/z: 315.59{[M+H]+}。

7c: 收率51%, m.p.265 ℃～268 ℃;1H NMRδ: 2.49(s, 3H, CH3), 6.96(d, 1H, ArH), 7.35(d, 2H, ArH), 7.87(d, 2H, ArH), 8.02(s, 2H, NH2), 8.39(d, H, ArH), 9.71(s, 1H, NH); MSm/z: 351.36{[M+H]+}。

7d: 收率40%, m.p.269 ℃～271 ℃;1H NMRδ: 2.39(s, 3H, CH3), 2.41(s, 3H, CH3), 6.94(d, 1H, ArH), 7.50(d, 1H, ArH), 7.87(bs, 2H, NH2), 7.91(d, 1H, ArH), 8.36(d, 1H, ArH), 8.56(s, 1H, ArH), 9.02(s, 1H, NH); MSm/z: 342.63{[M+H]+}。

7e: 收率57%, m.p.278 ℃～281 ℃;1H NMRδ: 2.40(s, 3H, CH3), 6.89(d, 1H, ArH), 7.27(d, 1H, ArH), 7.55(s, 1H, ArH), 7.58(bs, 2H, NH2), 8.13(d, 2H, ArH), 8.32(d, 1H, ArH), 9.64(s, 1H, NH); MSm/z: 335.89{[M+H]+}。

2 结果与讨论

制备芳香胍时，文献[2]方法并没有经过成盐处理，直接用乙醚萃取，制得的产物为恶臭味的粘状物，不宜进行下一步操作。考虑到胍为有机强碱，本实验用碳酸钠溶液处理反应液，可制得较为稳定的固态芳香胍碳酸盐，对于最终产物的合成没有影响。

文献[2]方法以3-氯乙酰丙酮为原料制备噻唑环，该物质不稳定，且难以制备。本实验以乙酰丙酮为原料直接溴化再合成噻唑环，提纯简单，产率高。该反应为两相反应， 应用机械搅拌；滴加溴时速度不宜过快，防止温度过高产生副附产物；3-溴乙酰丙酮不稳定，减压蒸馏时不宜用太高温度(低于50 ℃)，且产物应立即进行下一步反应。

致谢:衷心感谢贵州大学人才科研项目基金对本课题的资助！

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