云克联合来氟米特治疗类风湿关节炎临床观察

第四军医大学唐都医院风湿免疫科(西安 710038)

李 羽 张 岩 安丽君 刘 洁

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病。如未进行及时有效的医疗干预,致残率较高。来氟米特(LEF)是一种新型的免疫调节剂,动物实验和临床试验证实其对 RA有治疗作用,现已在广泛应用于临床,本文采用国产新型核素药物 99Tcm-MDP(云克)与来氟米特联合治疗活动期类风湿关节炎患者,观察其临床疗效及不良反应,现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 2008年1月至2009年9月在我院门诊及住院部就诊的82例RA患者,其中男20例,女62例,年龄 19～68岁。均符合美国风湿病学会(ACR)1987年RA分类标准,且处于疾病活动期,疾病活动的指标需同时满足下面 3条:①关节肿胀数≥3个;②关节压痛数≥5个;③符合下面 3条中的任意 2条:随访当日晨僵时间＞45min,红细胞沉降率≥30mm/h,超敏 C反应蛋白≥正常上限的1.5倍,关节病变 X线分期为Ⅱ期以上。所有患者在入选时均未接受过慢作用药物治疗。排除标准:合并其它免疫系统疾病,有高血压、糖尿病、心脏病,有肝肾功能损害及血液系统疾病,有消化道溃疡病史者,孕妇及哺乳期妇女,有使用免疫抑制剂相关禁忌证者。82例RA患者随机分为三组,实验组 27例,男6例,女21例;来氟米特对照组 28例,男7例,女21例,云克对照组 27例,男7例,女20例。三组患者在年龄、性别、病程方面经检验差异无统计学意义(P＜0.05),具有可比性。

2 试验方法及疗程 实验组接受云克(成都云克药业公司)10 mg,1次/d静脉滴注,入组当日开始使用 10d,间隔 20d重复应用,共 3次,同时服用来氟米特 20mg,1次 /d治疗;来氟米特对照组,接受来氟米特 20mg,1次 /d治疗;云克对照组云克使用方法同实验组。

各组患者疗程均为12周,12周内用药剂量不变,治疗开始时同时服用双氯芬酸钠缓释片,75mg,1次 /d,应用 4周后停药。

3 观察指标 在治疗前及治疗后 12周分别对以下指标进行评价:晨僵时间、关节肿胀数、超敏 C-反应蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR),类风湿因子(RF)。

4 疗效评定 比较三组治疗 l2周后达 ACR20、ACR50、ACR70缓解率,ACR20%(50%、70%)定义为:患者关节压痛肿胀数(按 28个关节计算)中有20%(50%、70%)的改善并合并下列 5项中至少 3项的改善≥20%(50%、70%):患者对关节疼痛的V AS评分,患者对疾病总体状况的VAS评分,医生对疾病总体状况 VAS评分,急性期反应物(ESR或 hs-CRP),健康状况问卷 HAQ评分。

5 不良反应监测 记录有无发热、皮疹、腹泻、肝脾和淋巴结肿大等,记录其发生时间,严重程度,持续时间及处理措施;查血、尿常规及肝、肾功能,记录药物不良反应。

6 统计学方法 计量资料比较采用 t检验,率的比较采用i2检验。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 疗效评价 全部病例经 12周治疗,治疗结束时总有效率见表1。实验组 92.6%,来氟米特对照组85.7%,两组间差异有统计学意义(P＜0.05);云克对照组有效率为63.0%,与实验组比较差异明显(P＜0.01)。显示实验组疗效好于两对照组。

表1 实验组与对照组疗效比较(n)

2 指标变化分析 治疗结束时 5项疗效指标观察见表2～4。在晨僵时间、关节肿痛数、超敏 C反应蛋白、血沉及类风湿因子改善方面,实验组均好于对照组,分别与对照组比较差异显著,但云克对照组患者治疗前后类风湿因子滴度变化不明显(见表4)(P＞0.05)。

表2 实验组患者治疗前后临床指标比较(±s)

表2 实验组患者治疗前后临床指标比较(±s)

关节肿痛数(个)7.47±3.78 4.87±2.16 4.12±2.85 ＜0.01 Hs-CRP(mg/ml)26.72±19.65 7.16±3.91 18.64±13.76 ＜0.01 ESR(mm/h)44.46±29.73 14.84±9.38 30.78±19.56 ＜0.01 RF(IU/ml)73.35±41.31 35.68±21.36 38.24±20.38 ＜0.01

表3 来氟米特对照组患者治疗前后临床指标比较(±s)

表3 来氟米特对照组患者治疗前后临床指标比较(±s)

Hs-CRP(mg/ml)27.56±17.15 10.72±6.45 16.35±8.16 ＜0.01 ESR(mm/h)61.31±28.50 28.32±16.37 33.78±13.95 ＜0.01 RF(IU/ml)71.95±43.78 48.11±23.54 23.23±16.52 ＜0.05

表4 云克对照组患者治疗前后临床指标比较(±s)

表4 云克对照组患者治疗前后临床指标比较(±s)

关节肿痛数(个)7.68±4.45 5.43±2.11 2.63±1.62 ＜0.05 Hs-CRP(mg/ml)25.12±11.65 16.68±9.32 10.28±8.76 ＜0.05 ESR(mm/h)58.43±31.72 29.76±17.72 30.36±18.52 ＜0.01 RF(IU/ml)74.61±45.86 66.28±41.32 8.42±6.13＞0.05

3 安全性观察 实验组在治疗期间有 5例出现一过性转氨酶升高,经药物保肝治疗好转;2例出现恶心、上腹部不适,加用制酸剂及粘膜保护剂后可坚持正常治疗;1例出现皮疹,可坚持用药,不良反应发生率29.6%。

来氟米特对照组有 3例出现转氨酶升高,2例在用药 2次后出现白细胞减少,加用保肝及升白细胞药物坚持治疗 12周;2例出现恶心、上腹部不适,加用制酸剂及粘膜保护剂完成治疗,不良反应发生率 26%。上述两组比较,不良反应发生率无明显差异。

云克对照组有 2例治疗过程中出现一过性皮疹,但可耐受,未经特殊治疗,坚持用药至12周,不良反应发生率 7%。

讨 论

类风湿关节炎是一种致残率较高的疾病,严重危害人类身体健康。临床主张早期诊断,早期治疗,按照类风湿关节炎诊治指南及2008年美国风湿病学会治疗类风湿关节炎的推荐意见,一旦诊断明确,应尽早采用慢作用药物治疗[1,2]。

云克由微量元素锝和亚甲基二磷酸盐组成,利用锝在低价态时的价态变化,通过锝元素获得或失去电子而不断清除人体的自由基,保护超氧化物歧化酶活力,抑制病理复合物的产生,防止自由基对组织的破坏。甲基二磷酸盐通过螯合金属离子可降低胶原酶对软骨组织的破坏作用,修复软骨逆转病情。云克能抑制炎性介质白介素 1的产生,抑制前列腺素 E和组胺的产生和释放,降低外周血中性粒细胞水平,从而起到抗炎作用,在临床已开始应用于RA的治疗[3]。

来氟米特是一种新型免疫抑制剂,通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶核苷酸的合成途径,抑制酪氨酸激酶的活性而抑制 T细胞激活时信号的传导;其代谢产物抑制滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生,且可能抑制机体一氧化氮的合成从而达到免疫调节的作用,目前已广泛应用于RA的临床治疗,且取得了较好的疗效。本研究采用国产新型核素药物云克与来氟米特相联合的方法治疗 RA,通过与来氟米特单药治疗进行对比,结果显示:实验组治疗 12周后,在晨僵时间、关节肿痛数、超敏 C反应蛋白、血沉及类风湿因子滴度等检验指标及疗效评价方面改善明显,均好于两对照组,证实了该方案的有效性,而不良反应无明显增加(29.6%对 26%)。同时实验结果显示,云克单药治疗 RA在改善临床症状及降低类风湿因子方面不尽如人意,与一些研究不符[4]。

本研究将核素制剂云克与来氟米特联合应用,既发挥核素与二膦酸盐螯合剂促进软骨修复的优势,又可协同发挥免疫抑制作用从而阻止病情进展,取得了较好的疗效,同时不良反应无明显增加。在一定病例数量范围内证实了二者联合用药,对 RA的治疗有较好的效果,且不增加药物的不良反应,应进一步扩大病例及延长治疗时间进行观察。

[1] 类风湿关节炎诊治指南(草案).中华风湿病学杂志,2003,7(4):250-254.

[2] Kenneth GS,Gim GT,Nivedita M P.American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis.Arthritis&Rheumatism,2008,15,59(6):762-78.

[3] 穆 荣,陈 适,栗占国,等.99Tcm-亚甲基二膦酸盐在类风湿关节炎的疗效及其对炎性细胞因子的抑制作用.中华风湿病学杂志,2004,8(1):39-41.

[4] 宋小龙,王国申,崔永刚.云克治疗 20例类风湿性关节炎的疗效观察.中国现代药物应用.2008,2(21):43-44.