对实施药品风险管理的思考

陈易新

对实施药品风险管理的思考

陈易新

药品；风险管理；实施；思考；

药品风险管理作为一种制度模式在美国、欧盟等国家，经过近十余年的发展已日趋完善和成熟，不只是在法律、法规、政策要求等层面已有具体要求，这些国家和地区的药品生产企业作为实施药品风险管理的重要主体之一，也做了非常多的尝试，取得了许多较好地经验。总括来讲，药品风险管理在国际上已经或正在成为政府实施全程药品监管非常核心的制度与手段。

在我国，药品风险管理正在经历着认同概念和达成共识的时期。各相关部门，尤其是药品行政监管部门在实施药品监管过程中，不断在践行和体现着风险管理的精神内涵与实质。但药品风险管理作为一个法定规范名词、术语，从法规层面，尚缺乏对其内涵和概念的明晰；从制度和机制层面，尚缺乏明确的规范和系统的要求；对于药品监管涉及的各部门与各制度之间，以药品风险管理为主线，进行贯通和统筹尚待进一步完善；从具体操作和执行层面，各种技术性指导亟待明晰。综上，本文拟从药品风险管理理论内涵、制度概念剖析入手，结合药品风险评价的核心原则，谈谈作者认为的以药品生产企业为实施主体的风险管理具体策略，恐有诸多不妥之处，以敬大家指正。

一、药品风险管理的起因、内涵

（一）药品风险管理的起因

1、药品固有风险

药品固有风险，又可以称之谓“必然风险”，是药品的天然属性，与生俱来。做一个比喻，就如“火”，它给人类生活及健康提供极大便利和保障的同时，也可能会给人类带来灾难。“药品”被研发，得到政府许可在大规模人群中使用，前提是其“效益”大于“风险”。这一方面体现了药品的双重属性，而之所以可以被接受，是政府帮助社会判断得出结论，该类“产品”的终极目的是取其“效益”，即保障人类健康；同时，另一方面也说明药品的“风险”是一定存在的，不因主观意识回避而得以解决，正所谓“无毒无药”。

用目前我们国家的概念来谈，这一部分可能给人类带来的风险即是“药品不良反应”。理论上讲，似乎“药品不良反应”可以通过科技的发展得以规避，只取其“利”，而避其“弊”。但在现实当中，尤其是药品的作用机制决定，“药品不良反应”很难被完全与之药理作用相剥离，只可能尽量缩小，尽早获知，从而早期预警而尽可能避免。从认知水平来自，药品不良反应又可分为“可预期”和“非预期”两个方面。故此，目前上市后的药品在临床上出现的不良反应，一部分是在上市前或上市后已经被认知的，或从其临床药理作用可以被推断出的；另一部分是在上市前研制阶段未被发现，从其作用机制也未推衍出的，新发的临床不良反应。

2、药品外在风险

药品外在风险，又可以称之谓“偶然风险”。“偶然风险”是相对于“必然风险”而言的，是指其不必然存在，但不指其一定“低发”。也就是说，理论上讲“偶然风险”是完全可以被避免的，但由于政策、制度、现有认知水平、习惯行为方式等原因，完全避免几乎是一件不可能的事情，甚至在某种意义上，这种“外在风险”给人类带来的风险，在某些方面比“固有风险”有过之而无不及。

总结人类用药史，药品外在风险，大致起因包括不合理用药、用药差错、认知局限、药品质量问题乃至政策、制度设计、管理等诸多方面。下面简单分析一下：①不合理用药。已是国、内外业界比较共识的一种现象，其动因又有“有意识”和“无意识”两种，其技术因素占主导，很难从制度和政策层面加以强行框定和约束，只能引导。因在其背后，既有不利的一面，但同时也隐藏着推动科学认识发展的一面。概言之，政府是绝不鼓励的，但很难避免。②用药差错。与不合理用药有着极为相似之处，但其绝对后果比不合理用药更为严重（即使有时并为真正造成实质性伤害）。③认知局限。这是一个较为宽泛的概念，既包括具体技术、业务知识方面的，也包括对政策、制度理解方面的。例如，可能限于知识不足，而与某些药品的错误配伍使用造成的“肝损害”；或因对某些药品限制性使用的不了解，而盲目的施用造成“视物模糊”，等等。④质量问题。药品质量问题从法规上讲，是根本不能接受和允许的，而这其中又包括“管理”和“技术”两个方面。就管理而言，对于现行药品标准的挑战，一定是违法行为，一定会得相应处罚，即使未对人体健康造成不良后果；但从技术而言，如果出现了“现行标准无法真正控制产品质量”或“标准落后”的现象，也是极有可能给健康带来严重危害。这其中也有“故意”和“无意”两方面。⑤政策、制度、管理。这看似与药品风险并直接关联性的因素，实际上是某些药品风险形成的最本质的动因。举一个简单的例子，国家对产品价格的引导，在某些时候有可能会以具体风险的形式呈现出来。实际上，政策、制度间的不协调，与社会、经济发展的不和谐，有时也会以药品安全的方式告诉我们，这是一个难以回避的残酷的现实。更何况这些方面的原因，随着人类文明、社会进步、经济发展，也在潜移默化的发生着改变。药品风险管理也正是在这种不同因素的相互博弈间发生着变化并前进。

（二）药品风险管理的内涵[1-3]

药品风险管理是一个全程的概念，系统的来讲，涵盖药品研制的预期与对药品的初步认识、生产环节的过程控制、流通过程的市场监管、专业机构（人员）的合理使用以及自我药疗的正确把握等环节，以及其中所有与已在市场上流通并广泛应用药品的全过程和各种活动。包括与之相关的政策、制度设计，市场监管行为，运行主体（生产、经营企业、医疗卫生保健机构）的各种控制性/约束性行为，以及围绕上市后药品风险管理系统开展的各种研究和技术资源的配置。

上述任何一个过程、环节、制度、政策、行为的不当或相互间的不协调，最终都会以药品安全性问题的突显而得以彰示，故对于各种安全性问题的早期、及时发现和掌控，就成为开展上市后药品风险管理的基础。对于这一点的理解各国政府基本是一致的，故均投入了大量的时间、精力、资金（包括各种制度、政策设计由医药公司和其它专业机构为此而付出的），运用各种先进的技术和手段来达到这一目的。

二、药品风险的评价与管理制度的设计

（一）药品风险的评价及其原则

1、药品风险评价的内涵

就药品风险评价而言，是一件既单纯又复杂的事情。对某一药品的风险评价，既立足于对已知和潜在风险的评估，又无论如何脱离不开对该药品效益（即对人体健康的疗效贡献）的客观定位。故实际上，对某一个或某一类药品的评价，是目标对象在一定条件下的，风险/效益的平衡。

故在对药品风险进行评价时，不仅包括对已知、已发或正在发生风险发生性质、危害范围、危害程度、后果等进行评估；同时，也要对已知、预期、潜在风险进行判断，包括其可能造成危害的性质、范围、程度、人群、后果等方面。同期，还要对上述风险的（可能）发生条件、发展趋势、甚至社会影响等方面进行预判。

在进行上述工作时，药品本身的效益，即对人体健康的贡献，应作为一条主线贯穿其中，不可忘记。药品对人体生理机能治疗、改善和调节而言，无论是对某些群体，尤其是对具体个体，具有独特的不可替代性，这也正是药品作为特殊商品最为优势的特点。几乎可以假定，任何已上市药品正是因为其效益(相对于其风险而言)具有独特优势才可能得到政府许可，而至应用临床。

2、药品风险评价的原则

从上可以得出，对于药品风险评价的核心原则是“基于产品风险/效益的综合评价”。

而可以实施这一核心原则的假设前提（或者说基本条件）是，被评价品种要有：“足够的科学数据证明其质量均一性”。产品“质量均一性”实际上是药品的另一重要属性，对于已上市产品应该是无庸再言的。但由于科技的不断发展、认识的不断提高，以及现实实际，这一前提不断的遭受挑战，甚或有时成为滞碍。

另外一个使得药品风险评价可以得以实现的条件是：“被评价对象在真实世界使用中其风险/效益是可接受的”。这是一个无庸多言的基础，因为存在的基本条件是治疗疾病或改善健康水平，如果已经有明确证据证明，其风险已大于效益，则其在临床存在的必要性就会受到致疑，可能无法再在真实世界中对其风险加以全面评价，如果还有需要，也只可能退缩出市场，用基础或其它手段对其加以评价。

（二）药品风险管理制度及其目的

1、药品风险管理制度的内涵

何谓药品风险管理制度，总结国内、外概念可以概括如下：是指与药物警戒相关的所有活动与干预行为，主要用于识别、描述、预防或最小化与药品相关的风险，并对所采取的干预措施的有效性予以评价。[4]

在这一概念中有一个名词“药物警戒”。2002年世界卫生组织（WHO）在《药物警戒的重要性：药品安全性监测》中对其进行了比较全面系统的阐述[5]，指出：药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。其范围不仅包括化学药，还包括草药、传统和补充药品、血液制剂、生物制品、医疗器械、疫苗等。通过药物警戒不仅可以发现药品的天然风险，同时也可以发展药品的固有风险；即不仅可以观测到药品不良反应，还可以发现不合格药品、用药错误、疗效缺失甚至无效、扩大适应症用药、特殊人群用药安全、急、慢性中毒、药物滥用与误用、与其它药品以及食品合并使用时不良的相互作用等问题。故此，药物警戒本身就贯穿于药物以至药品发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市后药品使用的全过程。与其相关联的方面也几乎涉及药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等与医药相关的各个学科与领域，甚至包括人口学与社会学。

从前述药品风险管理内涵而言，其涉及药品研发、生产、流通、使用诸多方面与环节，是一个系统工程，故对其制度涉及也一定关联到药品监督管理的各个方面，在此就不再展开论述。

2、药品风险管理的目的[6]

其最终目的可以用“控制风险”，或者说“风险最小化”进行简括。就药品风险制度设计而言，其目的是针对某一具体药品或某一类药品，无论对单个病人还是目标人群，最大程度确保其效益大于风险。一般而言，风险管理的重点应当放在如何减少其“风险”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就应被考虑，因为对于病人而言，尽可能的治疗好其疾病是最有益的。故“风险”与“效益”存在着高度辩证统一的逻辑。

从上述风险管理制度内涵可以看出，其通常包括风险监测、风险评估、风险最小化、风险沟通（公开）四个方面。这四个步骤既逐次渐进，又循环往复、相互制约和影响，不可片面、独立对待。在每一个方面具体实施中，又牵涉到药品监管体制内的各种政策与机制，有着各自不同的目的和方向。

三、如何实施药品风险管理 [7]

对于如何实施药品风险管理，是一个大而又大的话题，不但与每个政府所处的社会、经济背景密切相关，更与药品监管的历史进程息息不可分。故本人在此只是略总国内、外一些较好的经验实践，以生产企业为实施主体，将其概括为五个步骤，恐有诸多不当和不妥之处。

（一）充分理解和认识药品的风险

这是真正实施药品风险管理的基本条件，本无需多议，但近几年的诸多事件给我们很多的教训，许多本不该发生的药品风险事件多次发生，虽然每个事件背后多有着各自不同的具体原因，但从这些事件是否也可以看出对药品风险认识不足甚至缺失的因素呢？尤其是作为药品生产企业的管理者，要充分认识药品的自身特性，重点理解其固有风险和人为（外在）风险，建立药品不等同于其他产品的基本理念。

（二）全面分析品种的风险点和风险度

药品生产企业作为药品风险第一责任人，在充分理解和认识药品风险的基础上，要以积极的态度，从药品已知风险、潜在风险、其他可能忽视与安全相关的信息等方面，结合自身产品的药理特性，以每一品种为主线挖掘、分析其风险可能发生点和可能危害程度与范围，这是真正实施风险管理最基础的一步。建议可以以撰写“安全性特征描述”报告的形式，从非临床和临床两个方面，对产品的风险点和风险度进行分析。非临床部分可以包括：⑴毒理（包括多剂量毒理研究、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性、致癌等）；②一般药理学（心血管、包括QT间期延长，神经系统等等）；③药物相互作用；④其他与毒性相关的信息与数据；等。临床部分可以包括：①使用人群（目标人群）安全性数据（上市前研究）；②上市前未被列入研究范围人群的安全性数据（儿童、老年人、孕妇和哺乳期妇女、有并发症的患者，诸如肝、肾患者患有其他严重疾患的病人、具有已知与之相关的遗传特异质患者、不同种族和/或人种）；③上市后不良反应/事件数据（对已认识到的风险进行进一步的评价、对潜在风险的深入评价）；④已确认和潜在相互作用的数据（包括食品与药品以及药品与药品的相互作用）；⑤有目的开展的主动监测数据（运用流行病学方法）；⑥对于已知、潜在、遗失风险采取“药理学分类效应”深入分析；⑦与过量可能相关的潜在风险分析；⑧可能造成传染源传播的潜在风险分析；⑨因非法目的误用而引发的潜在风险分析；⑩因药品核准标示外（说明书）使用而带来的潜在风险分析；⑾因药品核准标示外使用于儿童而带来的潜在风险分析；⑿其他（不合理用药）可能带来潜在风险分析；等。

（三）通过药物警戒挖掘和确认风险点和风险度

如何完善和得到上述条目下的最真实的数据，是摆在政府和企业面前的难题。就药品生产企业而言，建议可以通过主动积极开展药品不良反应监测和常规及非常规的药物警戒工作，获取上述信息与资料，这是当前经过各国验证，普遍认为最为经济的一种手段。具体建议措施如下：⑴建立健全开展药物警工作的组织机构；⑵在机构内完善相关制度，将风险管理的理念贯穿从研发、生产、销售、使用等各个环节；⑶加强内部培训，建立相关理念；⑷引进和培养人才，掌握适宜开展药品不良反应监测、药物警戒和各种流行病学的方法和手段；⑸掌握科学认识和评价自身药品风险信号的技术；等。

（四）研究可能导致产品风险的各种因素

认识、验证以至确认药品的风险点和风险度，是实施风险管理非常重要地一个环节，但若想真正控制药品风险，则必须以各个风险点为线索，找出导致或可能导致产品风险的各种因素。从手段上来讲，大致有两种方式，即⑴由(已呈现或潜在)风险追本溯源；⑵由(药品的整个生命周期)源头推导可能。这是两种不同追溯问题的方式，既可以采用其中的一种，也可以两种同时采纳，综合使用。

从具体技术环节分析，无外乎涉及研发、生产、流通、使用等四个方面。其所涵盖的内容大致如下：⑴研发。在环节可以从处方合理性或化学结构药理效应，采用的原料、辅料，产生的中间体、各种代谢产物，设计原理和机制，以致采纳的命名等方面进行可能产生风险的分析和推衍。⑵生产。这是至关重要的一个环节。在此环节除按已经批准的工艺、标准，严格执行GMP生产外，还应考察实际的生产条件和执行状况，并分析由此可能带来的各种风险；⑶流通。是一个决不容忽视的环节。运输、冷链、贮存等会直接影响到相关产品的安全性。⑷使用。看似一个与生产企业不相关的环节，但若企业不能真正了解所生产产品在大规模人群的真正使用范围、用法用量、禁忌、配伍、特殊人群等情况，则由此所引发临床安全隐患，可能最终企业也难免受累，甚至难脱其咎。

（五）制定、实施风险控制措施

在充分掌握相关产品的风险点、风险度及相关影响因素之后，则需针对不同风险采取不同的控制措施。既然药品风险难以零化，则采取的控制措施被称之为“风险最小化”。综合所有“风险最小化”措施，并根据不同风险的紧迫性和可能危害程度，统筹规划，有步骤依次实施，并制定成详细的方案，则被称之为“风险最小化计划”，故“风险最小化计划书”是实施风险控制的重要前置文书。

对于常见的风险控制措施，常规包括：修改说明书、提高标准、改进工艺、信息告知、重点监测、宣传、培训、教育、药房控制、处方大小或正确性控制、患者知情同意、限制性获得计划、召回、暂停、撤市等方面，只略陈列，难一而足。

四、小结

综上可以看出，药品风险管理是一个系统工程，涉及药品监管的各个方面。风险管理看似因风险而缘起，但对具体品种进行评价时，脱离不开其疗效和效益。风险评价实际是风险/效益的综合评估，是相对而言的。对其评估不只是一个简单的技术分析的过程，同时受着相关政策、制度以及社会、经济发展的影响，既要以科学地态度对待，也应客观、理性的认识。

药品风险管理作为一种制度形式，虽然已有国外趋于成型的经验，但在我国尚须进一步完善，并在实际工作中探索经验。药品企业生产企业作为药品安全第一责任人，无疑是践行这一制度的最重要主体。这要求其既要充分把握药品的各种特性，也应以科学发展的眼光面对当前的形势，既不可畏步不前，更不可掩耳盗铃。

式中Nz为该水电站的总装机容量；Nj为作径流式水电站设计的可靠出力；Nt为作调峰电站的设计可靠出力；C为可靠出力倍比数，为保证水电站能发挥较好的调峰能力，C通常取2～4；bb为本级有效库容占总有效库容的比值(bb=Vb/Vz)；bs为为上游合计有效库容占总有效库容的比值(bs=Vs/Vz)。

对药品风险管理的具体实施，虽有国外一些比较成熟的技术要求和具体案例参考，但所有药品可能产生的风险均具有独一性，无论是政府在引导和实践方面，还是生产企业在具体实施时，均不可脱离开自身产品的特性和所处社会、经济发展环境。应以实事求是，不求完备、全面，科学探索的精神加以研究，与政府一起摸索出适宜中国发展现实状况的药品风险管理模式。

王生田.药事管理学概论.第1版.北京:中国医药科技出版社.2005.

刘兴倍.管理学原理.第1版.北京:清华大学出版社.2004.

陈易新.上市后药品风险管理的技术实践--药物警戒中的信号发掘和评价，中国处方药，2007,68(11):53-56.

陈易新（译）.欧盟人用药品风险管理制度指南（一）.中国药物警戒.2008,5(3)175-180.

陈易新.WHO药物警戒体系草药安全性监测指南(二).中国药物警戒,2007,4(1):6-7.

欧盟人用药品风险管理制度指南（二）.中国药物警戒.2008,5(4):235-238.

陈易新：国家食品药品监督管理局药品评价中心。