药包材：不可忽视的药品质量风险源

本刊记者◎李璐瑒

药包材是药品不可分割的组成部分，贯穿药品生产、流通和使用的全过程，直接关系药品质量。药品监管部门对药包材的管理历来都高度重视，这点从立法上就能得以体现：《药品管理法》和《药品管理法实施条例》都把直接接触药品的包装视为药品的一部分，要求严格管理；2004 年7 月，国家食品药品监督管理局颁布了“13 号局令”，即目前在药包材管理中一直遵循的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，对药包材的监管进一步细化；尔后，国家局又分别在2006 年和2009 年发布配套文件，强调加强对药包材的管理。

近一段时期，药品质量事件频频见诸报端，人们也由此对药包材的质量格外重视。为此，本刊记者走访了北京市药品包装材料检验所，请专家详细介绍了当前玻璃包材行业的发展情况，并剖析了其中存在的问题。

安瓿折断力问题不容小觑

谈及玻璃药包材及其检测项目，就不能不提到安瓿折断力的问题。现在药包材企业生产的都是易折安瓿，所谓“易折”，顾名思义就是容易折断，即安瓿在出厂时就已经刻有划痕，不需砂轮即可用手掰开折断。易折安瓿的出现，方便了护士配药，但同时也带来了临床使用及药包材检测过程中不可忽视的安瓿折断力的问题。

药包材检验标准给安瓿折断力设定了一个范围，目的就是既要确保注射剂药液不泄露，又要确保安瓿容易折断。然而，2009 年5 月召开的“药瓶质量和药品安全”研讨会上公布的《安瓿折断力调研分析》显示，至少有50%的药企对安瓿折断力问题漠不关心，有近40%的药企并不验收安瓿折断力；而且大部分药企为了防止安瓿出现“掉头儿”现象而要求安瓿生产企业提供折断力大于国标的产品。有关单位对安瓿折断力问题认识不足，导致不合格产品流入市场，成为风险源。

北京市药品包装材料检验所技术负责人袁春梅，已经从事药用、食用玻璃包装材料检验工作达30 年，她向记者介绍说，注射剂灌装、灭菌是在121℃以上的高温环境下进行的，这时候安瓿内部就会产生高压，折断力过小会造成折断处药液泄露；另外，在灌装的时候，不能适应药厂的高速灌装机的要求，很容易在折断处发生破损、裂纹。

▲在配液的过程中可能会使玻璃包材的碎屑进到药液中

北京市药品包装材料检验所所长表示，折断力不合格可能造成的问题远不止于此，往往直接影响药品质量。“我们发现很多注射剂出现明显发霉、浑浊的情况，有企业拿着这样的产品来找我们帮助分析原因。实际上，虽然用肉眼根本看不出安瓿有破损，但正是由于折断力过小，安瓿在折断处已经漏了，使得药液和空气接触而发霉。如果药液已经被污染，在安瓿壁上生了霉菌，这是肉眼能看见的（可以避免出现不利后果），但是如果安瓿泄露而肉眼看不出来呢，这样的药液污染也许就被忽视了。所以，安瓿折断力是危及药品质量的重要问题。折断力太小，安瓿容易泄漏；折断力太大，护士在配药时可能就还得用砂轮划几下再掰开，这时折断处的玻璃碎屑就可能进到药液里，这种碎屑通常也是肉眼看不见的。”

此前，在清华大学美院摄影研究室完成的一组1/15000 秒曝光的高速摄影图片，清晰地显示出易折安瓿在折断力不同的情况下使用砂轮和不使用砂轮时的断口平整度以及玻璃碎屑的情况：如果安瓿易折，即使断口不平整，也看不到玻璃碎屑；如果安瓿不易折而用其他物件敲打，就会造成玻璃碎片四溅，进入药液。

低硼硅玻璃包材隐患多

近五年，我国获批的安瓿生产企业有80 家，遍及16 个省市，但只有10 家在生产中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿。应该说，目前市场上流通的大多是采用“低硼硅玻璃”制成的药包材。究其原因，一是国内企业不具备自主生产中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿的能力，上述10 家企业中，有7 家的产品是纯进口的，另外3家是从国外进口管子再加工成安瓿；二是中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿在价格方面没有竞争力，根本不能占领市场，目前除了一些国内的生物制品厂以及国外独资的企业，几乎没有其他企业采购。

药厂为了降低成本，采购低材质的玻璃安瓿，降低了药品包装保障药品质量的安全系数，同时也使安瓿在运输及灌装环节的破损率增加。但是目前国家标准对药包材的规格尺寸只是作为建议和参考，而不是强制性的。

低硼硅玻璃包材除了会在耐酸性、耐水性等方面存在隐患，更多、更大的危害是潜在的。对此，袁春梅给记者举个几个例子。比如，低硼硅玻璃不稳定，内表面会析出大量氧化钠“脱片”，这些“脱片”易与粉针剂的药粉吸附，粘在内壁，而影响药品质量。但是这样的药到了药房或护士手中，他们不认为这是问题，就给病人用了。再比如，安瓿的熔封点是除折断处之外另一个常出现漏液的地方。包材厂提供的安瓿是未封口的，药厂灌装药液之后再进行熔封，熔封过程中对加热的火焰和温度等条件的把握很重要，如果玻璃包材的质量不好，玻璃当中铝的含量不均，会直接影响封口的效果。

北京市药品包装材料检验所所长表示，包材生产企业低价的恶性竞争，药厂通过牺牲包材质量来降低成本，造成市场上低质包材大行其道，也由此遗留了很多问题。实际上，低硼硅玻璃在国外已经被淘汰了，根本不允许进入市场，我国却因为种种原因保留了下来。现在看来，只有淘汰低硼硅玻璃，才能减少药包材质量对药品质量安全的影响和干扰，确保人民群众安全用药。

镀膜技术带来新问题

一些廉价的低硼硅玻璃包材耐水性较差，其内表面与药液接触后还会产生“脱片”，为提高低硼硅玻璃包材的耐水性，有的厂家就采用镀膜技术，在玻璃包材内表面镀一层膜。这从表面上看似是一种技术革新，但实际上还是为了降低成本。据袁春梅介绍，目前我国常用的镀膜方式有有机硅镀膜、无机硅镀膜和中性化处理。以硫酸铵镀膜为例，实际就是将硫酸铵气体往瓶子里喷，成本投入很低，一瓶500ml 的硫酸铵试剂只需3 块多钱。

北京市药品包装材料检验所所长表示，要想从根本上改善玻璃包材的耐水性，只能通过改善玻璃材质，但是这样做所需的投入成本远比硫酸铵镀膜高，因此业内广泛采用后者来提高玻璃包材的耐水性。按照国际标准，这种通过表面镀膜来提高耐水性的方法是不被接受的，只是企业在降低成本的同时又使自己的产品达到标准的一种捷径。镀膜技术解决了一些问题，同时也带来了新的隐患。比如，有医院在使用大输液的时候，把含有钡离子的药液兑进葡萄糖或氯化钠溶液中产生了沉淀，找不到确切的原因，最后分析下来，可能是被硫酸铵熏过的输液瓶内壁有残留的硫酸根离子附着，当遇到含有钡离子、镁离子的药液时就会产生沉淀。

包材与药物相容性研究缺位

现在，一旦出现药害问题，相关部门潜意识里都在怀疑药品本身不合格、生产过程中出现问题等等，很少有人考虑到药包材的问题。对此，北京市药品包装材料检验所所长表示，药害问题可能是药品本身的原因造成的，也可能是药品和包材之间发生反应造成的。对药包材和药品相容性的研究涉及很多内容，比如对药包材表面的微量元素迁移到药品中的研究，而我国目前只停留在稳定性试验层次。玻璃中的一些有害元素，如铅、镉、砷、锑等，会对药品质量产生怎样的影响无从知道。这些影响可能不会立刻对人的生命造成威胁，但这是潜在的威胁，可能天长日久才会显现出来。虽然我国对有害元素的浸出有所控制，到目前为止也没发现太大的问题，但这很可能是因为我国的标准与国际没有接轨。

长期以来，我们只重视药品本身的质量，而在执法实践中忽视了药包材质量对药品的影响，这导致对直接接触药品的药包材对药品质量到底会产生怎样的影响的并未予以关注，研究不够深入，投入较少，使得一旦在药品监督过程中，需要药包材方面的技术支撑并制定决策的时候，便拿不出有力的证据。

北京市药品包装材料检验所所长拿起一支结块的粉针剂，向记者介绍说：“比如这支药结块了，说明密封不严，有水气进去了，这会对药物产生哪些影响？有人说结块了可能只是降低了药效，但是有没有其他杂质进去？有没有造成药粉氧化变质？这些问题尚未引起足够的重视，研究深入性不够，我们目前也没有条件和资金去做这方面的研究。”

“再比如去年头孢曲松钠注射剂出现问题，最后结论是丁基胶塞的问题。当时有领导就怀疑是否只是胶塞的问题？西林瓶对药品有哪些影响？但这些问题却没人能说得清楚。只有把原因找到了，把证据拿出来，才能够促成监管机构对政策的调整，为政策调整做技术支撑。”北京市药品包装材料检验所所长继续说到。

药包材标准体系有待完善

国外的药包材标准中很多参数要高于国内的标准，准入比较严格，监督有力，并且企业的自律性也强于国内。比如，有些药品需要避光保存，应使用棕色玻璃瓶灌装，但是棕色的深浅怎么把握？使用哪种材质来控制它的深浅，用铁锰着色还是碳硫着色？美国对透光率就有明确的标准，但在我国没有具体指标，配方工艺也没有统一，企业可以任意选择生产方法。

北京市药品包装材料检验所所长表示，应该提高药包材的相关标准，从而促进企业的科技进步，同时也应逐步淘汰一些低质量的药包材和作坊式的生产企业，给规模大、技术条件高的药包材企业提供一个良好的发展空间。可喜的是，目前有关部门已经开始重视这方面的问题，正在着手做一些基础性的工作，包括对标准体系进行小规模的调整，对玻璃药包材进行质量评价等等。但这方面的工作还有很长的路要走。首