114例美托洛尔不良反应分析

卫生部北京医院（100730）李铮 史爱欣

美托洛尔作为新一代高选择性的β受体阻滞剂，对高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常及开角型青光眼，手术后未完全控制的闭角型青光眼和高眼压症等具有良好疗效。但随着临床广泛应用，美托洛尔引起的心血管、呼吸、中枢神经、消化等多系统不良反应也越来越突出， 主要表现为心率减慢、传导阻滞、血压降低、心力衰竭加重等，偶有胃部不适、眩晕、头痛、疲倦、失眠、恶梦，过敏反应等症状，现就有关文献报道的114例美托洛尔所致的药品不良反应(ADR)进行汇总分析，提醒临床医生予以重视。

1 资料与方法

查阅1994年～2009年《中文期刊全文镜像数据库》国内公开发表的医药学术期刊报道的不良反应，收集美托洛尔ADR报道共计114例，并对患者年龄、性别、连续用药时间及ADR症状进行分类统计。

2 结果

2.1 年龄与性别分布 114例不良反应中，男71例（62%），女43例（38%），年龄最小者24岁（男），最大者80岁（女）。

2.2 ADR与连续用药时间情况 本资料收集的114例发生ADR患者均为口服美托洛尔6.25～300mg/d（安全剂量）。发生不良反应时间最短的只有15分钟～30分钟，最长的出现在连续用药6～8个月后。合并用药的66例（57.9 %），单独用药的47例（42.1 %）。提示合并用药较单独用药发生ADR的几率大。

2.3 不良反应的临床表现类型 见附表。

3 讨论

由附表可以看出，美托洛尔在心血管系统被广泛应用，由其引起的心血管系统ADR高达50.06%，主要表现为房室传导阻滞、心律失常、心源性休克、高血压等。变态反应、呼吸系统ADR次之，其他各系统ADR均有发生。美托洛尔引起的各系统不良反应不仅与该药阻断β受体有关，而且还与患者过敏体质、年龄、用药时间、药物自身等因素有关，现将其原因分述如下：

附表 不良反应临床表现类型

在不良反应临床表现类型中，心血管系统的不良反应发生比例高达50%以上，由其引起的交界性心律、心律失常、心房颤动、窦性停搏、传导阻滞，甚至心源性休克，可能与老年人各器官功能减退、窦房结功能低下有关。美托洛尔能颉颃交感神经兴奋和儿茶酚胺对心脏的兴奋作用，使心率减慢、心肌收缩力减弱，心脏传导系统不应期延长，房室结区受到阻滞，出现窦性心动过缓、房室传导阻滞，抑制窦房结功能，使得房室交界处兴奋性暂时升高[1]。口服美托洛尔过程中，增量太快引起的高血压可能使其致α肾上腺素活性相对提高而引起反应性高血压，通过减弱心肌收缩力，心功能下降，反射性引起交感神经过度兴奋，使儿茶酚胺分泌增多[2]。应用美托洛尔时应注意监测心电图，出现该不良反应时，应停用或减量。

下面是两例严重病例报道。2005年蔡鸿雁等报道1例[3]，患者因阵发性胸痛入院，诊断为冠心病、不稳定型心绞痛。给予阿司匹林100mg，qd，倍他乐克12.5mg，bid，欣康缓释片40mg，qd，皮下注射克塞针0.4ml，bid。患者未发作胸痛，7d后行冠状动脉造影示前降支局限性狭窄99%，给予PTCA+支架治疗。术后2h突然出现双眼斜视，牙关紧闭，四肢屈曲，呼之不应，心音听不清，脉搏摸不到，血压测不到，经抢救治疗患者神志转清。持续心电监测显示阿斯发作前患者存在窦性心动过缓，阿斯发作时为干扰信号，随后是加速性室性自主心律，HR 78次· min-1，恢复后有阵发性Ⅱ度房室传导阻滞。停用倍他乐克，观察1周，痊愈出院。2006年郑艳华等报道1例引起急性心功能衰竭病例，患者因突发言语不流利、右侧肢体活动不灵入院，脑CT示双基底节区、双半卵圆中心腔隙性脑梗塞，心电图示冠状动脉供血不足。给予抗凝、扩血管、活血化淤等治疗，病情好转。因血压持续偏高，首次给予倍他乐克25mg，约2h后突然出现气促、端坐呼吸，面色苍白、浑身湿冷，双肺闻及广泛湿口罗音，心率每分钟100次，心电图示ST-T改变，考虑左心衰竭，立即停用。经抢救治疗，病状逐渐缓解，未再出现类似情况。

114例ADR中，发生变态反应者有13例，占所有不良反应的11.4%。美托洛尔曾经报道过的变态反应包括皮疹，非特异性皮肤反应， 红斑型药疹，剥脱性皮炎，荨麻疹，药物热、皮肤斑疹，瘙痒。其变态反应与遗传因素、过敏体质等因素有关，用药时应注意询问患者药物过敏史。严重过敏：据报道， 患者，男性，78岁，因反复发作心悸就诊，经检查确诊为阵发性心房颤动（房颤），复律后给予小剂量胺碘酮控制心率，服药1个月心率维持在70～80次· min-1，无不良反应，但房颤仍间断发作。于2005年8月在此基础上加服阿替洛尔12.5 mg，bid，心率控制在60～65次· min-1，服用2个月房颤无再发。2006年5月10日患者因阿替洛尔断药，自行改用美托洛尔（阿斯利康制药有限公司），12.5 mg，bid，1d后患者口唇出现肿胀，即停服美托洛尔，给予抗过敏治疗，当日口唇肿胀逐渐减轻消退，3 d后症状消失。2007年3月再服美托洛尔，1 d后患者口唇肿胀再发，考虑美托洛尔致敏，停服美托洛尔，症状逐渐消失，以后无再发。2006年5月诸葛爱武等报道，女性患者，服用降压药物（卡托普利、美托洛尔、安体舒通、双氢克尿塞）后，全身布满红色斑丘疹且部分融合，手脚、颜面、口唇等处发生水肿、瘙痒，疑为药物引起过敏，停用所有降压药物，经治疗后，症状好转。7d后再次单独服用美托洛尔时，上述症状再次出现并加重，临床诊断为重症多形红斑型药疹。

临床医师应严格掌握美托洛尔的剂量，一般初始从小剂量，逐渐增加剂量，以每3～5天增量1次为宜，将心率降至<60次/分，清醒状态时心率>50次/分。需要减量时，也应渐减，同时应密切观察血压、心率及心电图变化[2]。发现不良反应，应停药或者减量处理，并给予钙剂、糖皮质激素类和抗过敏治疗，过敏反应可消失。

精神异常， 震颤，多梦、恶梦，烦躁是美托洛尔神经系统的不良反应，其不良反应的发生与该药的脂溶性有关。美托洛尔为脂溶性，口服吸收迅速完全(>95%)，生物利用度约为50%。吸收后迅速进入细胞外组织，并能通过血脑-胎盘屏障，较易进入中枢神经系统而引起抑郁、多梦、失眠等症状。警惕应用美托洛尔治疗时引起的神经系统的毒副作用，必要时可换用水溶性β受体阻滞剂[2]。

美托洛尔消化系统的不良反应有：腹泻、胃痛、腹痛、恶心、呕吐、胃黏膜出血及氨基转移酶升高。严重病例：患者，男性[1]，24h动态心电图呈频发房性期前收缩、短阵房性心动过速，服用美托洛尔6.25mg，bid ，极化液静脉滴注，bid，1周后调为美托洛尔12.5mg， bid，房性期前收缩减少，短阵房性心动过速消失，但出现腹泻，每日4～5次，呈稀便，无腹痛腹胀等，大便化验正常，持续两周，停用美托洛尔后腹泻症状消失。后服用美托洛尔再次出现腹泻，故考虑为美托洛尔所致。患者，女性，52岁，因头晕、心悸、胸闷就诊。既往有气急、胃痛、失眠等病史，无药物过敏史，临床诊断疑为高血压、心肌供血不足，故给予美托洛尔口服治疗，25mg，bid。服后5～7d，出现阵发性头痛、胸闷加重、气急、出汗、腹部不适。因患者服用多种药物，当时未考虑到系美托洛尔所致，继续用药，剂量、用法同前，病情逐渐加重。约3周后，出现哮喘，严重时，影响进食，常大汗淋漓，全身肌肉酸痛，以夜间为重，睡眠障碍。经治，医生认为与用药无关，继续按上述剂量用药。患者几乎每晚都出现上述症状，表现异常痛苦，病情危重。曾两次到上级医院检查，除血象略升高，胃镜见胃黏膜有轻度充血、水肿外，未见其他阳性体征。经会诊，考虑为药物不良反应。停用美托洛尔，并给予对症治疗，病情逐渐缓解。美托洛尔是一种选择性β受体阻滞剂，对β1受体的阻断作用强大而持久，但对β2受体作用较弱或几乎没有阻断作用，有关美托洛尔引起的腹痛、肌肉疼痛、肢端发冷，是由于其阻滞了肠道的β受体，使肠管的蠕动加速，内脏动脉、骨骼肌动脉及皮肤小血管收缩所致， 也可能与个体差异有关。

美托洛尔呼吸系统的不良反应表现为哮喘、干咳、鼻出血、鼻炎、气道反应性增加。β受体阻滞剂可能引起致命性的气道阻力增加，忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺病患者，有哮喘史、反应性气道疾病仍应视为β受体阻滞剂的禁忌证。而美托洛尔对β1受体有选择性阻滞作用，这种高选择性是相对的，在使用剂量较大时，对血管及支气管平滑肌也有作用。2004年王俊生报道，患者因发作性胸痛入院。诊断为“冠心病，不稳定型心绞痛，陈旧性前壁心肌梗死，心功能Ⅱ级”。给予洛伐他汀、硝酸甘油、卡维地洛等药物治疗，患者病情很快趋于稳定。后将卡维地洛改为用美托洛尔，服用第二天口咽部发干，干咳较剧烈，夜间症状比白天略重。患者诉既往服用美托洛尔时亦出现上述症状，停药第二天干咳症状消失，第三天口干、咽干症状消失。2009年贺峰报道，患者，女，66岁，既往有冠心病史，一直服用异山梨酯、阿司匹林等药。患者因心悸半个月来本院就诊。查体：体温36.6℃，脉搏96次· min-1，血压140/85 mmHg；神志清楚，双瞳孔等大，对光反应灵敏；颈静脉无充盈；双肺呼吸音清，未闻及罗音；心率96次· min-1，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，未触及包块，肝脾肋下未触及；神经系统未查及阳性体征。给予口服美托洛尔25mg，bid。2d后患者出现咳嗽，无痰，无其他症状，自以为感冒，口服抗感冒药及止咳药无效。患者心悸症状消失后，美托洛尔渐减量至停药后，咳嗽消失。3个月后患者因劳累后出现心悸，再次服用美托洛尔，又出现咳嗽，症状与前次使用美托洛尔时的症状相似，考虑与服用美托洛尔有关，停用美托洛尔，改用心得安后咳嗽消失。

曾经有病例报道患者中有1例出现齿龈出血，机制尚不清楚。2004年叶春海等报道1例，患者因反复心悸，口服普罗帕酮150mg，tid，美托洛尔25mg，bid，阿司匹林100mg，qd，连服6d后出现颜面及双下肢浮肿，感腹胀。自行停服上述药品，并服霍香正气水，3d后浮肿和腹胀消退并再次口服上述药品。服药4d后上述症状重现。考虑可能为药物所致，先停用美托洛尔，3d后上述症状再次消失。口服美托洛尔引起的浮肿，可能与老年人已有心搏出量下降有关，因美托洛尔可进一步减少心搏出量，减缓心率，增加周围血管阻力同时减少肾血流量。可能个别患者对受体阻滞剂较敏感[2]。

对外周血管方面引起的不良反应主要是由于本药虽然是高选择性的β1受体抑制剂，但对β2受体微弱的阻滞作用可导致外周血管收缩，在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端皮肤苍白或发绀、疼痛、引起间歇性跛行或雷诺病，甚至产生足趾溃烂和坏死，也禁用或慎用。