北京市药品注册研制现场核查情况调研（上）

陈旭 于震 李慧芬 周宏 佟利家

2007年7月，国家食品药品监督管理局（以下简称国家局）颁布了《药品注册管理办法》，明确规定“药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性”； 又于2008年5月颁布了《药品注册现场核查管理规定》，细化和明确了药品注册现场核查的要求，对现场核查的行政主体、工作流程及核查要点等做出了具体规定。迄今，药品注册现场核查工作已开展两年。为了考察本市药品注册现场核查工作的实际效果，了解该项工作运行中存在的问题或不足，以便采取有效措施，完善核查要点，进一步科学、规范地做好全市的药品研制现场核查工作，笔者就北京市药品审评中心2007年10月～2009年8月期间完成的对186个单位466个品种共516次的现场核查的工作档案进行了分析，收集现场核查发现的问题354个，在分类汇总这些问题和统计分析核查结果的基础上，对本市药品研制现状做出了评价。

调研概况

调研方法。调阅2007年10月～2009年8月期间完成的466个品种516次的现场核查记录资料，对核查中发现的问题进行分类汇总和统计分析；另组织专题座谈会，对核查要点的适用性进行研讨，对中心核查工作质量与效果进行评价，并就进一步深入做好核查工作提出意见和建议。

调研依据。本调研主要依据国家局发布的《药品注册现场核查管理规定》。该规定根据《药品注册管理办法》明确了药品注册现场核查要点及判定原则。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程四方面列举了相应的核查项目，以提示现场核查的重点环节和关键要素。其中药学方面核查要点包括工艺及处方研究、样品试制、质量稳定性研究及样品检验和委托研究四方面共22条；药理毒理方面核查要点包括研究条件、实验动物、原始记录和委托研究4部分共10条；临床试验核查要点包括实验条件、试验纪录和委托研究3部分共计19条。《规定》要求核查人员要结合核查结果并依据判定原则，对药品注册申请的研制现场和批量生产情况进行综合评定。因北京市药品审评中心不承担生产现场检查职责，故本调研不包括该部分内容。

附表1 现场核查药学方面核查要点条款内问题汇总

附表2 现场核查药理毒理方面核查要点条款内问题汇总

附表3 现场核查临床方面核查要点条款内问题汇总

调研范围。2007年10月～2009年9月北京市药品审评中心共完成对466个品种的现场核查，其中中药、天然药物68个（注册申请28个，补充申请40个），化学药品360个（注册申请340个，补充申请20个），生物制品38个（注册申请38个），包括接受外省药监局委托核查品种80个，完成现场核查516次，涉及药品生产企业、研究单位、医疗机构共计186家，其中，药学方面核查395次（76.5%），药理毒理方面核查41次（7.9%），临床试验方面核查80次（15.5%）。

调研结果

核查结果。根据《药品注册现场核查管理规定》，现场核查结论的判定原则为“研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，结论判定为“通过”；发现真实性问题或与申报资料不一致的，结论判定为“不通过”。据此原则，两年来全市药品注册现场核查的平均通过率为95.3%。其中中药、天然药物通过率为91.1%；化学药品通过率为95.8%；生物制品通过率为97.4%。

核查发现问题的分布。笔者在核查中发现的问题十分复杂。两年来中心核查中发现的问题统计显示，药学、药理毒理和临床三个方面共计353个，以所发现问题是否在《药品注册现场核查管理规定》附件1“药品注册现场核查要点及判定原则”的范围内分类，分为核查要点内问题和其他问题，其中核查要点条款内问题231个（药学128个，药理毒理20个，临床83个），其他问题122个（药学81个，药理毒理1个，临床40个）。

药学方面发现核查要点条款内问题共计128个（见附表1）。核查要点内问题居前三位的为：①质量研究方面（3.4条款项下）问题50个，如方法学考察内容不完整，原始数据不全，数据格式与所用的仪器设备不匹配，质量研究实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容不全等。还有原始记录与申报资料不一致的，如有关物质测定采用峰面积归一化法，而申报资料为自身对照法；精密度试验HPLC图谱的峰面积与申报资料、原始记录中的不一致等；也有技术方面的缺陷，如影响因素高湿试验未测定吸湿增重；鉴别项未进行方法学验证；溶出度线性试验浓度范围设定不合理等。②工艺研究方面（1.3条款项下）问题19个，如申报资料中的工艺条件与记录不符，申报资料包衣温度为50～55℃，原始记录中记录为40～45℃，申报资料中湿颗粒干燥温度为50℃，原始记录中为60℃；申报资料中的工艺研究内容与记录不符，申报资料称对原辅料粉碎、混合、湿颗粒的制备及干燥、颗粒与润滑剂助流剂的混合、压片、包衣各工艺参数进行了筛选，但原始记录中除包衣温度外，无其他参数的筛选记录；样品检测时间早于样品制备时间，处方筛选记录中样品试制时间为2008年1月6日，收验时间为2008年1月3日。③质量与稳定性研究图谱方面（3.8条款项下）问题18个，如HPLC电子图谱文件的创建时间晚于修改时间；图谱基础信息不全；图谱无可追溯信息等。

其他问题，即核查要点条款外的问题，如某些数据（如溶出度检查、管碟法测定抗生素含量等）的精密度过高，真实性可疑；处方筛选的目的性差，更多的是为了拼凑所筛选处方的数量；对于主药与辅料之间的相互作用、关键步骤、工艺参数的研究不足等。还有记录格式与所用仪器设备不匹配的问题，如某化药3类复方制剂，其三种金属离子的含量测定采用原子吸收法，但原始记录中数据都是手抄的，现场核查时也未能提供相应的电子存档文件，数据真实性可疑。

为此，核查人员认真了解了有关仪器性能的资料，在现场进行实际操作，证实该工作站具有形成电子文件并保存原始数据的功能，每次关闭工作站时，都会弹出提示保存原始数据的对话框。据此认为该项试验手写数据虽然齐全但存在真实性问题。以上问题在核查要点中并没有明确要求，且有些属于技术性问题，但这些看似技术性问题却与真实性问题相互交织，在原始记录和研制现场核查过程中，亦需要引起重视。

药理毒理方面发现核查要点条款内问题20个（见附表2），主要集中在实验原始记录不完整或与申报资料不一致，如药物配制、给药量记录杂乱或不全，给药后观察记录不全或不详细等。此外在仪器设备使用记录、实验动物的购入凭证等项也存在一定问题。

发现不在核查要点条款内问题1个，为原始记录中电子数据无法溯源，此问题在核查要点中没有明确要求，但与研究的真实性密切相关。

临床试验核查中发现核查要点条款内问题83个（见附表3）。核查要点条款内问题位居前三位的是：①病例报告表（CRF）与原始资料以及申报资料一致性方面（2.3.1条款项下）问题最为突出，有43个，如不能提供原始病历；住院病例中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全（无用药处方及起止日期、无不良反应观察记录）以及与病历数不一致等。②临床检查数据溯源方面（2.3.2条款项下）问题12个，如住院病历中无原始化验单；检验报告缺患者姓名、检验时间等；检验报告单缺失或粘贴位置有误；心电图上无患者姓名、检查时间；一图多用、随意涂改化验报告单时间、数据等信息以及裁剪化验单等。知情同意书签署方面（2.1条款项下）问题10个，如受试者与研究者的笔迹相同或多位受试者笔迹一致。③知情同意书签署日期在纳入临床试验日期之后；未按伦理委员会要求修改知情同意书等。

核查要点条款外问题主要有：电子存档的检查报告单版面与临床研究病历报告单不同；超声心动图记录不规范；知情同意书有多个版本，但伦理委员会批件未显示进行过知情同意书的修改；伦理委员会批件修改不规范；CRF修改不规范，修改后研究者未签字及病例数统计错误等。