术后单次与多次膀胱灌注丝裂霉素C预防非肌层浸润性膀胱癌复发的效果比较

刘彩光

(武宁县人民医院泌尿外科,江西 武宁 332300)

膀胱肿瘤是临床最常见的泌尿系肿瘤,90%以上为膀胱移行细胞癌,其中非肌层浸润性膀胱癌约占75%～85%[1],经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)加膀胱灌注化学治疗(化疗)药物或卡介菌多糖核酸(BCG)等免疫制剂,是目前非肌层浸润性膀胱癌最常用的治疗方法。TURBT术后1～2周开始的多次膀胱灌注化疗药物是目前临床上主要用于预防膀胱肿瘤复发的治疗方法。有学者提出在 T URBT术后即刻灌注化疗药物方法,并认为该方法降低和延缓肿瘤复发的效果优于术后1～2周开始的多次膀胱灌注化疗药物的方法[2]。笔者将67例非肌层浸润性膀胱癌患者按随机数字表法分为2组,分别进行TURBT术后即刻单次灌注、术后1周开始多次灌注丝裂霉素C治疗,通过随访,比较2种治疗方法预防非肌层浸润性膀胱癌复发的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2002年1月至2004年1月武宁县人民医院泌尿外科行TURBT术术后非肌层浸润性膀胱癌患者67例,按随机数字表法分为2组。单次灌注组34例,男27例,女7例;年龄44～81岁,平均63.6岁。其中非肌层浸润性膀胱癌单发23例,非肌层浸润性膀胱癌多发11例。按文献[3]病理学分级:G116例,G210例,G38例。多次灌注组33例,男25例,女8例;年龄52～78岁,平均66.2岁。其中单发21例,多发12例。G117例,G27例,G39例。2组患者病理学分级(G1、G2、G3)及单发、多发情况的比较差异均无统计学意义(均P＞0.05),见表1。

表1 2组患者不同病理学分级和单发、多发情况的比较

1.2 治疗方法

单次灌注组:行 TURBT术后,将丝裂霉素C 40 mg(浙江海正药业有限公司生产,批号:010910)加入生理盐水40 mL中经留置双腔气囊导尿管立即进行膀胱灌注,保留2 h后排尽。多次定期灌药组:行TURBT术术后1周开始多次定期灌药。将丝裂霉素C 40 mg加入生理盐水 40 mL中经导尿管进行膀胱灌注,灌注后嘱患者每15分钟改变体位1次(仰、俯、左侧、右侧),化疗药物在膀胱内保留2 h,然后再排出尿液。每周1次,连用8周。随后每个月1次,持续2年。

1.3 随访及观察指标

2组患者均获随访,随访3年。观察2组患者术后3年非肌层浸润性膀胱癌的复发,以及病理学分级为G1、G2+G3非肌层浸润性膀胱癌的复发等情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件对数据进行分析。计数资料采用χ2检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

单次灌注组患者术后3年复发率与多次灌注组比较差异无统计学意义(P＞0.05),单次灌注组患者病理学分级为G1复发率与多次灌注组比较差异无统计学意义(P＞0.05),单次灌注组患者病理学分级为G2+G3复发率明显高于多次灌注组(P＜0.05)。见表2。

表2 2组患者术后3年及不同病理学分级的复发率比较

3 讨论

非肌层浸润性膀胱癌目前治疗的主要方法是T URBT术,再配合术后膀胱内灌注化疗药物或免疫药物。尽管在理论上T URBT术可以完全切除非肌层浸润性膀胱癌,但临床治疗中仍有很高的复发率。非肌层浸润性膀胱癌如果单行T URBT术,术后不进行膀胱内灌注化疗或免疫药物,约有65%～70%的患者在术后 12个月内复发,约有70%～84%的患者在术后5年内复发,而35%非肌层浸润性膀胱癌在复发时肿瘤分级会提高[4]。非肌层浸润性膀胱癌术后复发的主要因素可能与新发肿瘤、原发肿瘤未切净及术中肿瘤细胞脱落种植等有关[2]。临床上采用的膀胱内灌注化疗药物或免疫药物治疗是目前唯一能降低和延缓肿瘤的复发、消除残余病变或原位癌及减少膀胱根治性切除的方法。因此,非肌层浸润性膀胱癌行T URBT术,配合膀胱内灌注化疗药物,能减少肿瘤复发,最大限度的减少膀胱根治性切除,提高患者术后生活质量,符合“保留器官的局部手术加化疗”的方法,符合近年来国际上治疗肿瘤的新趋势[5]。丝裂霉素C是新一代具有抗肿瘤活性的细胞周期非特异性抗生素类烷化剂,可与DNA发生交叉联结,阻碍DNA的复制。相对分子质量为334,不易被膀胱黏膜吸收,能减少肿瘤复发,延缓肿瘤浸润进展[6]。目前用于膀胱灌注量一般定为20～60 mg,稀释后的灌注剂量也有不同的报道,但疗效相似[7]。

非肌层浸润性膀胱癌,国内多从TURBT术后1～2周开始定期进行多次膀胱内灌注化疗,能有效的预防膀胱癌术后复发[3],但这种延迟灌药对术中肿瘤细胞的脱落种植无预防作用,术后需要长期治疗,反复灌注,费用高,增加了患者的痛苦,并且易诱导肿瘤的耐药性。近年来,术后早期灌注化疗的重要性逐渐被认识。张天泽[6]的体会是:术后早期由于机体免疫功能下降和反馈的关系,可使G0期肿瘤细胞及癌前病变的细胞增殖活跃,转移肿瘤的倍增时间缩短,生长迅速,而且术后早期负荷最小,对抗癌药物的敏感性增高,为区域化疗的良好时机。Maekawa S.等[8-9]同样认为术后早期组织修复时癌细胞受各种细胞因子刺激而增殖活跃,对化疗药物极其敏感。大量文献显示,膀胱肿瘤的复发与肿瘤细胞的残余、脱落种植有密切的关系,术后早期膀胱内灌注高浓度化疗药物,可以有效的杀灭这些肿瘤细胞,降低和延缓肿瘤的复发[2,5,8]。Sylvester R.J.等[10]研究表明,表浅性膀胱肿瘤T URBT术后6～24 h内完成丝裂霉素膀胱灌注化疗,可使肿瘤复发降低40%。术后早期是肿瘤细胞生长最活跃,且对化疗药最敏感的时期。因此有人主张对非肌层浸润性膀胱癌术后早期进行膀胱内单次灌注化疗,并认为术后早期膀胱内单次灌注化疗的疗效与长期灌注化疗相似,不良反应明显降低,患者的痛苦小,需要负担的费用明显降低[11]。本研究结果显示,行TURBT术术后即刻单次灌注丝裂霉素C与行TURBT术术后1周开始多次定期灌注丝裂霉素C预防非肌层浸润性膀胱肿瘤复发的效果相当。对于病理学分级为G1的非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注化疗药物的单次灌注组,肿瘤复发的概率降低,与多次灌注组复发率比较差异无统计学意义(P＞0.05),可能与本研究G1病例数较少有关。TURBT术后即刻单次灌注化疗药物是预防病理学分级低级别的非肌层浸润性膀胱癌术后复发的有效方法,对单发和多发肿瘤都有效,并且具有一次完成、操作简单、费用降低和减少患者的痛苦等优点。所以推荐对所有的非肌层浸润性膀胱癌患者行TURBT术后24 h内进行膀胱灌注化疗。但是术中有穿孔时不宜采用[12]。同时,为了避免化疗药物通过膀胱壁损伤的血管直接被吸收,产生不良反应,所以要注意电切时的深度,既要保证将肿瘤尽可能的切净,又不可切除过深而损伤膀胱壁的血管。但对于病理学分级级别较高(G2+G3)的非肌层浸润性膀胱癌,多次灌药组复发率低于术后即刻单次灌药组,差异有统计学意义(P＜0.05)。因此,病理学分级为G2和G3非肌层浸润性膀胱癌可考虑先行术后即刻灌注化疗药物,再进行后续膀胱内多次灌注化疗药物维持治疗,这种治疗方法或许能更好的预防病理学分级级别较高的非肌层浸润性膀胱癌术后复发。

[1]Sengupta S,Blute M L.The management of superficial transitional cell carcinoma of the bladder[J].Urology,2006,67(3 S 1):48--54.

[2]Bedfo rd W.Invasive bladder cancer:where do we g o from here[J].Urology,1996,155(6):1910-1991.

[3]那彦群.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南:2007版[M].北京:人民卫生出版社,2007:104.

[4]Tolley D A,Parmar M K,Grigor K M,et a1.T he effect of intravesical Mitomycin C on recurrence of newly diag nosed superficial bladder cancer:a further report with 7 years of followup[J].J Urol,1996,155(4):1233-1238.

[5]Grob B M,Macchia R J.Radical transurethral resection in the management of invasive bladder cancer[J].J Endourol,2001,15(4):419-423.

[6]张天泽.手术后辅助化疗、肿瘤化疗预防及药物治疗[M].北京:北京医科大学,中国协和医科大学联合出版社,1994:771-779.

[7]Clarke N S,Basu S,Prescott S,et al.Chemo-prevention in superficial bladder cancer using Mitomycin C:a survey of the practice patterns of british urologists[J].BJU Int,2006,97(4):716-719.

[8]Maekawa S,Suzuki H,Ohkubo K,et al.Continuous intravesical instillation of epirubicin immediately after transurethral resection of superficial bladder cancer:a prospective controlled study[J].Hinyokika Kioy,2000,46(5):301-306.

[9]Rajala P,Liukkonen T,Raitanen M,et al.Transurethrai resection with perioperative instilation on interfer-alpha or epirubicin for the prophy laxis of recurrent primary superficial bladder cancer:a prospective randomized multicenter study:finnbladderⅢ[J].J Urol,1999,161(4):1133-1135.

[10]Sylvester R J,Oosterlinck W,van der M euden A P.A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta,T1 bladder cancer:a meta-analysis of published results of randomized clinicaltrials[J].J U rol,2004,171(6 Pt 1):2186-2190.

[11]Alrei Dein B,Nabeeh A,Elbaz M,et al.Single-dose versus multiple instillations of epirubicin as prophylaxis for recurrence after tmnsurethral resection of pTa and pTl transitional-cell bladder tumours:a prospective randomized controlled study[J].Br J Urol,1997,79(5):731-735.

[12]Oddens J R,van der Meijden A P,Sylvester R.One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta,T1 bladder cancer patients:is it always safe?[J].Eur Urol,2004,46(3):336-338.