同步低剂量奈达铂联合超分割放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床Ⅰ/Ⅱ期研究

林玉成 王建化 王玉斌 傅益谋 陈文俊

瑞安市人民医院放疗科，浙江 瑞安 325200

联合放化疗是治疗局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的标准模式。有研究显示，同步放化疗较序贯放化疗更具优势，同步低剂量化疗较高剂量化疗不良反应更低、生存优势更好［1］。超分割放疗因提高放疗剂量而局部控制率较高，但在联合同步每周低剂量化疗的情况下，较常规放疗而言，超分割放疗不良反应是否能被耐受，其疗效和生存率是否能提高，未见大型随机研究报道。

本研究比较超分割放疗和常规分割放疗联合同步每周低剂量奈达铂治疗NSCLC，以探讨同步每周低剂量化疗联合超分割放疗的即期疗效、生存率及其不良反应。

1 资料和方法

1.1 入组标准

根据1997年肺癌AJCC分期标准，选择不可手术的T4和(或)N2的病理确诊的NSCLC患者(恶性胸水除外)，KPS评分>70，无远处转移，在知情同意后采用信封随机抽取法随机分为超分割放疗组和常规分割放疗组。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗剂量和化疗方案 两组放疗均采用直线加速器6MV-X线3D-适形放疗技术。超分割放疗组，每次1.2 Gy，每天2次，间隔6 h，周一至周五，总剂量为69.6 Gy/58 f，6周完成；常规分割放疗组，每次2 Gy，每天1次，周一至周五，总剂量为60 Gy/30 f，6周完成。两组均同步使用低剂量奈达铂化疗，15～20 mg/m2，每周一放疗前半小时静脉给药。

1.2.2 放疗技术和方法 CT模拟定位、放疗计划优化与放射治疗实施：⑴在模拟机下对患者进行首次摆位。患者取仰卧位，双手抱肘放额前，真空垫固定。⑵在常规模拟机上确定CT扫描坐标并作标记。⑶同体位CT扫描，图像通过网络传输到TPS。⑷CT模拟平台上，由医生勾画靶区，范围包括可见肿瘤(原发灶和转移淋巴结)GTV、亚临床病灶CTV(GTV外放0.6～0.8 cm)。由物理师根据器官运动和摆位随机误差外放0.5～1.0 cm为PTV。区域淋巴结不作预防性照射。⑸处方剂量分布：用DVH图进行评估，99%等剂量曲线包括100%的GTV体积；95%等剂量曲线包括90%的CTV体积；90%等剂量曲线包括99%的CTV体积和95%以上的PTV体积。正常组织剂量：肺V20<30%，V10<60%；脊髓Dmax<45 Gy(<1%体积)；心脏V40<50%。⑹缩野加量：常规分割放疗在剂量40 Gy/20 f时，临床病灶区缩野加量至60 Gy/30 f；超分割放疗在剂量48 Gy/40 f时，临床病灶区缩野加量至69.8 Gy/58 f。⑺TPS系统进行布野优化和剂量计算，由2名以上放疗医生和物理师共同确定治疗计划。⑻在模拟机房三维可移动激光灯下，根据TPS计划优化结果，将治疗计划等中心坐标与治疗机等中心重合，确定治疗摆位标志。⑼放疗计划核对无误后，传送到直线加速器上执行。⑽首次放疗由放疗医师和技术员一起摆位，并拍摄验证片。以后每2周拍摄验证片，并根据与计划DRR图比对情况，作适当误差校正。超分割放疗组中位GTV为223 cm3(58.2～365 cm3)；常规分割放疗组中位GTV为203 cm3(49.2～371 cm3)。

1.3 评价标准

1.3.1 即期疗效 放疗结束后1个月和3个月查患者胸部CT，腹部B超，选择性检查头颅MRI和全身ECT骨扫描，对可测量局部病灶和远处转移情况进行评估。即期疗效评价标准参照Resist标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR和PR为有效。

1.3.2 不良反应 根据RTOG急性放射损伤分级标准分Ⅰ～Ⅳ级，观察记录肺、食管、骨髓和消化道等的急性不良反应。

1.4 随访

3个月复查后，每2个月对患者进行电话随访。

1.5 统计学处理

有效率和不良反应率比较采用χ2检验，P<0.05为有统计学意义。生存率采用Kaplanmeier法计算。

2 结 果

2.1 临床资料

2008年4月—2010年4月共纳入符合入组条件的局部晚期NSCLC患者62例。信封法随机分为超分割放疗组32例，常规分割放疗组30例。两组患者一般特征见表1，构成比差异无统计学意义。

2.2 即期疗效

所有患者在放疗结束后1个月和3个月进行胸部CT和腹部B超检查，并评价疗效。结果：超分割放疗组CR 4例(12.5%)，PR 23例(71.9%)，SD 3例(9.4%)，PD 2例(6.2%)，有效率为84.4%(27/32)；常规分割放疗组CR 1例(3.3%)，PR 22例(73.3%)，SD 4例(13.3%)，PD 3例(10%)，有效率为76.7%(23/30)；两组有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.492，P=0.492)。超分割放疗组有2例放疗结束后3个月内出现远处转移；常规分割放疗组有2例放疗结束后3个月复查局部肿瘤仍存，另有1例3个月内出现远处转移，被确定为PD。

表1 两组患者一般特征构成Tab.1 Characteristics of the patients in the two groups

2.3 不良反应

本组急性不良反应以90 d内发生为准。结果Ⅲ级急性放射性食管炎和Ⅲ级急性放射性气管炎发生率在超分割放疗组高于常规分割放疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。其他不良反应如急性消化道反应、放射性肺炎、骨髓抑制等发生率相似，差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.4 生存率

本试验入组患者62例，总随访率为100%，随访时间4～24个月，中位随访时间9.3个月。生存率统计采用Kaplan-meier法。其中死亡、短于随访时间、失访等病例按删失处理。结果显示，超分割放疗组和常规分割放疗组1年生存率分别为69.4%和62.7%，两组相比差异无统计学意义(χ2=1.41，P=0.230，图1)。

表2 两组化疗不良反应比较Tab.2 The toxic reactions of the patients in the two groups[n(%)]

图1 两组患者的Kaplan-meier 生存曲线Fig.1 The Kaplan-meier’s survival curve of the patients in the two groups

3 讨 论

在同步放化疗中，化疗主要起到放射增敏的作用，每天低剂量给予不良反应较小、疗效更好。EORTC8844研究显示，放疗同步每天低剂量顺铂化疗较每周低剂量顺铂方案疗效更好，3年生存率32% vs 17%［2］。顺铂是具有良好放射增敏作用的化疗药物，但有较强的消化道和肾毒性。萘达铂是一种新型的铂化合物，与顺铂相比，不但疗效更好，而且不良反应小，临床给药非常方便，故我们采用萘达铂同步每周低剂量的化疗方案。

肺癌放射治疗局控率理论上与剂量呈正比，有效杀灭生物相当剂量(BED)预计在80 Gy以上，这一剂量在常规分割放疗因受正常组织耐受量限制而难以达到。超分割放疗与常规分割放疗相比较，在相同的疗程和不增加远期放射毒性的基础上，提高了局部BED［3］。RTOG系列剂量递增研究显示，超分割放疗总量69.6 Gy(1.2 Gy，每天2次)的生存率高于其他剂量组(包括大于和小于该剂量水平)［4］。国内学者也做过类似的研究，结果相似［5-6］。本研究采用这一剂量水平，其晚反应组织BED约为58.5 Gy，急性反应组织和肿瘤组织约为65 Gy［根据公式BED=D×(d+α/β)计算，α/β值晚反应组织取3，急性反应 组织取10］。

总之，本研究结果初步显示，在治疗局部晚期NSCLC同步低剂量奈达铂每周化疗联合超分割放疗较联合常规分割放疗虽不具有优势，但其远期局部控制率、生存率和晚期不良反应值得进一步观察。

［1］ 王绿化, 张红星, 陈东福, 等.局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗//殷蔚伯, 余子豪, 徐国镇, 等主编.肿瘤放射治疗学［M］.4版.北京: 中国协和医科大学出版社, 2007: 592.

［2］ Sause WT, Scott C, Taylor S, et al.Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phaseⅢ trial in regionally advanced, unresectable non-small cell lung cancer［J］.J Natl Cancer Inst, 1995, 87(3): 198-205.

［3］ Stuschke M, Thames HD.Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials(see comments)［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,37(2):259-267.

［4］ Cox JD, Azarnia N, Byhardt RW, et al.A randomized phaseⅠ/Ⅱ trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy: Possible survuval benefit with >69.6 Gy in favorable patients with radiation therapy oncology group stage Ⅲ non-small cell lung carcinoma: Report of radiation therapy oncology Group 83-11［J］.J Clin Oncol,1990, 8: 1543-1555.

［5］ 蒋国梁, 王丽娟, 付深, 等.超分割放疗非小细胞肺癌Ⅰ/Ⅱ期试验［J］.中华放射肿瘤杂志, 1993, 2: 230.

［6］ 傅深, 蒋国梁, 王丽娟, 等.超分割放疗非小细胞肺癌疗效分析——临床Ⅲ期研究［J］.中华肿瘤杂志,1994,16(4):306.