吲哚美辛对脑梗死急性期炎症反应的影响

王 岩, 闫丽儒, 吕蔓华, 许美玲, 纪 辉

随着分子生物学、分子免疫学的深入发展,炎症反应在脑缺血再灌注损伤中的作用越来越受到重视。大量研究表明,急性炎症反应在再灌注所引发的继发性脑损伤中起着关键作用,脑梗死急性期有效地控制炎症反应对神经功能的恢复起着重要作用。本实验通过观察炎症反应的重要因子 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)及可溶性细胞间粘附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)的含量变化,研究吲哚美辛控制脑梗死急性期炎症反应的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2008年12月～2009年10月在我院神经内科住院的 60例发病在 24h内的急性脑梗死(ACI)患者,均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准,并经头部 CT或 MRI证实。排除以下可能影响研究结果的情况：(1)半年内患心肌梗死、其他血管闭塞性疾病、严重创伤或重大手术者;(2)患各种急慢性炎症、肿瘤、结缔组织疾病者;(3)严重胃肠疾病或有胃肠手术史、可能影响药物吸收者;(4)应用炎症抑制药物及/或免疫抑制剂者;(5)既往有脑部器质性疾病导致神经功能障碍者;(6)明显的肝肾或心功能衰竭者。60例ACI患者随机分为两组：(1)吲哚美辛治疗组：30例 ,男 18例,女 12例;年龄 52 ～76岁,平均(60.2 ±3.9)岁 ;病程 1.5h～ 21h,平均 12.4h。 (2)常规治疗组：30例,男 16例,女 14例;年龄 50～74岁 ,平均(61.4±2.7)岁;病程 1h～23h,平均 11.9h。两组间性别、年龄及病程差异无统计学意义。另选取在我院正常体检者 30人组成健康对照组：男 19例,女11例 ,年龄 53～79岁 ,平均(63.2±4.1)岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均给予抗血小板聚集、脑保护剂、降颅压、活血化瘀、调控血压等常规治疗14d。入院后第 2天起吲哚美辛治疗组给予口服吲哚美辛 25mg,3次/d,连用 7d;常规治疗组给予口服安慰剂,3次/d,连用 7d。

1.2.2 血清 CRP及 sICAM-1水平检测 正常对照组空腹采静脉血 6ml,吲哚美辛治疗组及常规治疗组均于入院后第 2天、第 7天、第 14天采空腹静脉血 6ml,离心后取上清液保存于 -20℃冰箱中待测。血清 CRP测定采用全自动特种蛋白分析仪及速率散射比浊法测定,仪器及试剂为 Beckman公司产品;血清 sICAM-1浓度的检测采用 ELISA方法,sICAM-1试剂盒购自深圳精美公司,用美国CIMIBIO128C型酶标仪测定。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 神经功能缺损程度评分 对两组 ACI患者于入院时和入院第 14天,由神经内科医师采用美国国立卫生研究院卒中量表神经功能受损程度(NIHSS)方法进行评定。

1.2.4 副反应事件 应用吲哚美辛后如出现相关副反应,则详细记录;如有严重副反应,则立即停药,退出实验。

1.3 统计学方法 数据采用 SPSS11.0统计软件包进行统计学处理,结果以均数 ±标准差(±s)表示,治疗前后比较采用配对 t检验,组间比较采用成组 t检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血清 sICAM-1含量比较健康对照组 sICAM-1测定值为 205.43±53.41ng/ml。吲哚美辛治疗组、常规治疗组治疗前血清 sICAM-1含量较正常对照组显著升高(P＜0.01);治疗后较治疗前显著下降(P＜0.01);吲哚美辛治疗组较常规治疗组下降显著(P＜0.05),于第 14天接近正常对照组;而常规治疗组于第 14天仍高于正常对照组(见表1)。

2.2 两组治疗前后血清 CRP含量比较 健康对照组 CRP测定值为 4.6±1.9mg/L。吲哚美辛治疗组、常规治疗组治疗前及治疗后血清 CRP含量较正常对照组显著升高(P＜0.01),以第 7天升高最显著,之后逐渐降低;治疗后较治疗前显著下降(P＜0.01);吲哚美辛治疗组较常规治疗组下降显著(P＜0.01)(见表2)。

2.3 两组治疗前后 NIHSS比较 吲哚美辛治疗组治疗前后 NIHSS值分别为 13.35±6.27、8.24±5.26;常规治疗组治疗前后 NIHSS值分别为12.93±5.82、10.65±4.53。两组治疗 14d后 NIHSS较治疗前显著下降(P＜0.01),吲哚美辛治疗组较常规治疗组下降明显(P＜0.05)。

2.4 副反应事件 吲哚美辛治疗组 30例患者,出现恶心 3例,腹痛 2例,配以口服胃粘膜保护剂后缓解,其余患者耐受良好,未出现明显副作用。

表1 两组不同时间点 sICAM-1(ng/ml)比较

表2 两组不同时间点 CRP(mg/L)的比较

3 讨 论

目前,脑梗死急性期存在炎症反应已得到公认。脑缺血再灌注时,氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化因子释放,粘附分子上调,白细胞和内皮细胞相互作用致白细胞粘附于血管内皮细胞阻塞微血管,导致微血管闭塞引发“无复流”现象。聚集的细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动素等直接损伤内皮细胞导致血脑屏障破坏,继发脑水肿、脑出血及神经元的损伤。同时,活化的白细胞在微血管内聚集,又释放大量的炎性介质和细胞因子,吸引更多的中性粒细胞聚集、浸润,加重炎症反应,造成恶性循环[1]。

白细胞穿越血脑屏障进入脑实质是脑内炎症反应发生的关键步骤,而粘附分子能协助白细胞粘附并跨越内皮细胞迁移。ICAM-1是与脑缺血再灌注损伤有关的代表性粘附分子之一。在正常情况下ICAM-1很少表达或不表达,当受到炎性细胞因子(如 IL-1、TNF-a和 IFN-7等)、内毒素等刺激后,其分子数量和功能可明显上调,参与组织损伤。ICAM-1分为膜型 ICAM-1和 sICAM-1。sICAM-1来源于：(1)细胞表面黏附分子脱落进入血液循环;(2)某些黏附分子的 mRNA存在着不同的剪接形式,其中有些翻译后产物可能不表达在细胞表面,而是直接分泌进入血液。某些疾病状态下 ICAM-1水平可显著增高,因此检测 sICAM-1水平可能成为监测某些疾病的标志物[2]。目前,已经有抗粘附分子单克隆抗体成功地用于实验鼠治疗脑缺血再灌注损伤,且收到良好的效果,并证明有神经保护、减轻脑损伤的作用[3]。

CRP是在感染、炎症或组织损伤时机体血浆中浓度迅速升高的一种天然免疫反应蛋白。实验性脑卒中的研究[4]证实,局部脑缺血后 2h脑组织出现病理性改变,直接导致炎性介质白细胞介素(IL)的释放,诱导 CRP的产生。临床研究[5,6]表明 CRP水平与病情严重程度有关。CRP与脑梗死的严重程度相关的机制可能为：CRP在慢性炎症过程中可以在动脉粥样硬化病变局部沉积,诱发内皮细胞分泌和表达黏附分子和趋化因子,促使白介素(IL)-6和内皮素-1分泌,促进动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂 -1(PAI-1),增加活性和扩大其他炎性介质的促炎症效应,引起血管内膜损伤、血管痉挛和脂质代谢异常,导致纤溶系统失衡,进而引起血栓形成[7,8]。因此,CRP不仅是一种炎症标记物,而且是脑梗死的致病因子,且能反应 ACI的病情严重程度。

本研究结果显示,急性脑梗死患者血清 sICAM-1和 CRP水平明显高于年龄和性别相匹配的健康对照组(P＜0.01),治疗 14d后血清内水平明显下降(P＜0.01)、神经功能缺损得到改善(P＜0.01),进一步证实 sICAM-1和 CRP可能参与了 ACI的发病过程,且在其发生和发展中起重要作用。

吲哚美辛为非类固醇类抗炎药,可选择性地抑制环氧化酶从而减轻前列腺素的合成,抑制炎症反应,包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放、抑制血小板的的集聚等[9]。当脑组织在缺血、缺氧等损伤时,磷脂在磷脂酶 A 2的作用下转变为花生四烯酸,再经过环氧化酶途径生成前列腺环素和血栓素,在此过程中,伴随着大量自由基的产生。吲哚美辛可强烈地抑制环氧化酶活性、减少前列腺素的合成;同时还可抑制磷脂酶 A2的活性、减少花生四烯酸的产生、抑制脂质过氧化等。有研究发现吲哚美辛具有与自由基清除剂相同的效果[10]。本研究结果显示,吲哚美辛干预后能使急性脑梗死患者血清 sICAM-1、CRP表达降低,神经功能缺损得到改善,并且耐受性较好。

综上所述,脑梗死急性期存在炎症反应,并加重患者神经功能的缺损;吲哚美辛有可能通过抑制炎症反应达到脑保护作用,但详细的作用机制尚待进一步研究。

[1]Danton GH,Dietrich WD.Inflammatory mechanisms after ischemia and stork[J].JNeuropathol Exp Neurol,2003,62(2)：127-136.

[2]Gearing AJ,Newman W.Circulating adhesion molecules in disease[J].Immunol Today,1993,14(10)：506-512.

[3]Konemoto Y,Nakase H,Akita N,etal.Effects of anti-intercellular adhesion molecule-1 antibody on reperfusion injury included by late reperfusion in the ratmiddle cerebralartery occlusionmodel[J].Neurosurgery,2002,51(4)：1034-1041.

[4]Dziedzic T,Gryz EA,TurajW,etal.Serum interleukin-6 soluble receptor in relation to interleukin-6 in stroke patients[J].JMol Neurosci,2004,24(2)：293-298.

[5]Silvestri A,VitaleC,FerrettiF,etal.Plasma levels of inflammatory C-reactive protein and interleukin-6 predict outcome in elderly patients with stroke[J].JAm Geriatr Soc,2004,52(9)：1586-1587.

[6]王爱民,周 颖,肖 波,等.脑梗死患者血清高敏 C反应蛋白水平的变化及其临床意义[J].临床神经病学杂志,2005,18(2)：153-154.

[7]Studahl M,Rosengren L,Gum ther G,etal.Difference in pathogenesis between herpes simplex virus type 1 encephalitis and tick-borne encephalitis demonstrated bymeansofcerebrospinal fluidmarkers of glial and neuronal destruction[J].JNeurol,2000,247(8)：636-642.

[8]Vries J,Thijssen WA,Snets SE,etal.Intraoperative values of S100 protein,myelin basic protein,lactateand album in in the CSF and serum of neurosurgical patients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2001,71(5)：671-674.

[9]陈新谦.新编药物学[M].第 15版.北京：人民卫生出版社,2005.156-246.

[10]谭占国,柴宗举,冯祖荫.消炎痛对兔脑外伤后脑组织氧自由基反应的影响[J].河南医科大学学报,2001,36(1)：48-50.