小剂量甲氨蝶呤及其联合腹腔镜对未破裂异位妊娠的疗效比较

郑 琴

(浙江省台州医院路桥院区妇产科，浙江 台州 318050)

异位妊娠是妇产科最常见的急腹症，随着高敏感度的放射免疫检测血清β-HCG浓度、高分辨率阴道B超以及彩色多普勒技术的普遍应用，异位妊娠能得到早期准确诊断，为保守治疗提供了条件，尤其对于有生育要求的年轻女性[1]。笔者比较了未破裂异位妊娠患者采用腹腔镜联合甲氨蝶呤手术治疗或小剂量甲氨蝶呤肌肉注射治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2005年2月至2008年2月我院妇产科收治的未破裂异位妊娠患者62例。患者入选条件为生命体征平稳，无内出血或内出血较少，估计盆腔积液量少于100 mL;B超证实宫腔内无胚芽，附件包块未破裂且直径不超过3.5 cm，无原始胎心搏动;血β-HCG浓度不超过2 000 IU/L;要求保留生育功能;肝、肾功能正常，血常规白细胞计数大于4×109/L。根据患者的意愿和经济承受能力随机分为腹腔镜组32例和药物治疗组30例。腹腔镜组采用腹腔镜联合甲氨蝶呤手术;药物治疗组采用小剂量甲氨蝶呤肌肉注射治疗。两组患者年龄、孕产次、停经天数及血β-HCG水平比较无明显统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

腹腔镜组术中全面探查盆腔情况，根据妊娠部位、类型和患侧输卵管情况决定手术方式。伞部妊娠行挤压将妊娠产物挤出，壶腹部妊娠行切开输卵管取出胚囊再缝合或开窗术，峡部妊娠行病变节段切除及端端吻合术。3种方式均于胚囊取出后在胚囊着床处及其周围注射20 mg甲氨蝶呤。药物治疗组采用甲氨蝶呤0.4 mg/(kg·d)肌肉注射，5 d为1个疗程，在治疗第4天和第7天时测血清β-HCG浓度，若患者β-HCG下降小于15%，用重复剂量治疗。

1.3 疗效判断

治疗成功为1周后复查血β-HCG浓度下降达85%，出院后继续随访监测至正常(小于3.10 IU/L)，盆腔B超提示盆腔包块未增大且逐渐缩小;治疗失败为血β-HCG浓度继续升高、不下降或下降后再次上升，B超提示盆腔包块继续增大、盆腔内出血增多。

1.4 观察指标

观察两组患者的治愈成功率，监测血β-HCG浓度及盆腔B超;治疗3～6个月后进行输卵管碘油造影观察输卵管再通率;随访观察治疗后2年内宫内妊娠成功率及再次异位妊娠发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 11.5统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用 t检验，计数资料采用 χ2检验;P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗效果见表1。

表1 两组患者治疗效果比较(±s)

表1 两组患者治疗效果比较(±s)

注:与药物治疗组比较，△P＜0.05，▲P ＜0.01。

组别腹腔镜组(n=32)药物治疗组(n=30)治愈[例(%)]32(100.00)△24(80.00)血β-HCG降至正常时间(d)8.43±2.97▲18.04±4.87妊娠包块消失时间(d)0▲38.42±9.21输卵管再通[例(%)]30(93.75)21(70.00)再次宫内妊娠[例(%)]14(43.75)△6(20.00)

3 讨论

近年来异位妊娠发病率呈上升趋势，由于此类患者大多年轻，未曾生育或有较强的生育要求，所以如何积极、有效、安全地治疗异位妊娠显得尤为重要。现趋向于采用损伤小、恢复快、能保留患病部位功能的保守性方法，其中经典的治疗方法包括腹腔镜保守手术、药物保守治疗等。

甲氨蝶呤是一种十分有效的叶酸拮抗剂，对滋养细胞高度敏感，可抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA的合成，从而抑制滋养细胞的生长，使异位的胚胎停止发育、坏死和被吸收[2]。本研究中，采用小剂量甲氨蝶呤肌肉注射保守治疗，无明显毒副作用，不需要甲酰四氢叶酸解毒，副反应小，患者依从性好;但在患者血β-HCG下降时间、盆腔包块消失时间、输卵管再通率及再次宫内妊娠成功率上，腹腔镜联合甲氨蝶呤保守性手术明显优于单纯甲氨蝶呤药物保守治疗。由于腹腔镜手术在直视下观察病灶，可完整清除绒毛组织，术后β-HCG下降速度快，降至正常水平的时间短。腹腔镜治疗异位妊娠，避免了器官在空气中暴露及异物对组织的损伤，不影响卵巢功能;由于输卵管具有强大的再生能力，输卵管局部电凝后可再生复通，甚至留在原位的输卵管碎片也能再生，变成有功能的输卵管;减少了输卵管周围的粘连发生，可更有效地保证输卵管的通畅，达到了保守性手术的目的[3]。

但经腹腔镜行输卵管手术，如果输卵管内滋养细胞未完全清除干净或取出组织时滋养细胞散落在腹腔内，可造成持续性异位妊娠，严重时可出现输卵管破裂或其他部位破裂。但如果过多破坏输卵管组织可影响再次受孕[4-5]。有人认为，腹腔镜保守性手术后持续性异位妊娠发生率为3% ～20%[6]，因此必须采取可靠的预防措施。一般认为，术后预防性应用甲氨蝶呤可减少持续性异位妊娠的发生。Clarisa等[7]研究发现，腹腔镜输卵管线性切开术是要求保留生育功能妇女的一个标准治疗方法，术后预防性应用甲氨蝶呤能明显防止持续性异位妊娠的发生。Jacek等[8]认为，腹腔镜保守性手术后24 h内预防性应用甲氨蝶呤，能明显降低持续性异位妊娠的发生率。但是，全身应用甲氨蝶呤的有效剂量至少每次50 mg，其副作用如骨髓抑制、口腔炎、肝肾功能异常等较明显。本研究采用术中妊娠处局部注射甲氨蝶呤，可以使残留的少量滋养细胞坏死、脱落，从而最大程度地降低持续性异位妊娠的发生率;腹腔镜组患者进行腹腔镜保守手术时，术中妊娠处局部注射甲氨蝶呤20 mg，未发生明显的不良反应，术后随访没有发生1例持续性异位妊娠。这说明腹腔镜联合甲氨蝶呤综合了腹腔镜手术与药物治疗的优势，能有效地防止持续性异位妊娠的发生。笔者认为，对于异位妊娠，一旦确诊，应尽早手术，以免绒毛侵蚀输卵管黏膜过深、过多，甚至累及肌层、穿透浆膜;手术时应尽量减少输卵管的损伤，保留输卵管的功能;甲氨蝶呤应尽量注入局部病灶呈膨胀为止。

药物治疗组中有6例治疗失败，均因腹腔内出血增多最后行患侧输卵管切除术后治愈出院。血β-HCG水平反应了滋养细胞增殖的活跃程度，随着其滴度的升高，甲氨蝶呤药物治疗的失败率也增加。异位妊娠包块的大小也直接影响到治疗能否成功，包块越小，成功率越高。因此在病例选择上需掌握好指征，对于高血β-HCG及包块较大的患者，不建议行甲氨蝶呤药物保守治疗，以避免错过手术治疗的最佳时机，最后只能遗憾地切除患侧输卵管，致使生育能力下降甚至丧失生育能力[9]。

总之，腹腔镜联合甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠综合了腹腔镜手术与药物治疗的优势，具有创伤小、术后恢复快、住院时间短、术后输卵管通畅率及宫内妊娠率高等特点，值得在临床上进一步推广。

[1]Ego A，Subtil D，Coson M，et al.Survival analysis of fertility after ectopic pregnancy[J].Fertil and Steril，2001，75(3):560-566.

[2]刘嘉琦.甲氨蝶呤不同途径给药治疗输卵管妊娠的疗效观察[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20(3):18.

[3]王海英，闻安民，姚书忠，等.腹腔镜手术保护输卵管妊娠术后生殖状态的价值[J].中国内镜杂志，2007，13(6):580-586.

[4]张丽武，马秋英，韦晓英.腹腔镜保守性手术联合甲氨蝶呤预防持续性异位妊娠的临床价值[J].腹腔镜外科杂志，2007，12(6):464-465.

[5]Billieux MH，Petignant P，Anguenot JL，et al.Early and late half-life ofhuman chorionicgonadotrop in as apredictor ofpersistenttrophoblast after laparoscopic conservative surgery for tubal pregnancy[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2003，82(6):550-555.

[6]刘珠凤，孙正怡，杨佳欣，等.持续性异位妊娠的诊断与治疗[J].中华医学杂志，2001，81(20):1 261-1 263.

[7]Clarisa R，Gracia MD，Hillary A，et al.Prophylactic methotrexate after linear salpingostomy:a decision analysis[J].Fertil Steril，2001，76(6):1 191-1 195.

[8]Jacek W，Graczykowski MD，Daniel R，et al.Methotrexate prophylaxis for persistent ectopic pregnancy after conservative treatment by salpingostomy[J].Obstet Gynecol，1997，89(1):118-122.

[9]Nathorst-Boos J，Rafik Hamad R.Risk factors for persistent trophoblastic activity after surgery for ectopic pregnancy[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2004，83(5):471-475.