两种制粒方法制备口腔速溶片的工艺比较

徐国红 吉林省通化市医疗保险管理局（134001）

两种制粒方法制备口腔速溶片的工艺比较

徐国红 吉林省通化市医疗保险管理局（134001）

口腔速溶片；盐酸考酮；流化床一步制粒法；手工湿法制粒

口腔速溶片是近年来发展较为迅速的新剂型。它是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该剂型适用于儿童、老人，同时也适用于精神疾病类患者、术后不可直立的患者、吞咽有困难的患者等，具有良好的应用价值。制备口腔速溶片的方法很多，大致可分为：冷冻干燥法、粉末直接压片、湿法制粒压片。其中湿法制粒压片的制造过程简单，生产成本相对低廉，在3种制备方法中发展最快。制粒是其中非常重要的一个环节，对于口腔速溶片的速溶效果有着直接的影响。传统的湿法制粒一般需要分别经过混合、制粒、干燥的过程，流化床可以将3个步骤融为一体，是一种现代化的制粒方式。

盐酸羟考酮作为临床常用的镇痛药物，疗效与吗啡相似，但成瘾性较小。既可以用于癌症病人，又可以作为术后镇痛药使用，该类患者为口腔速溶片主要针对的群体之一。我们选取盐酸羟考酮为模型药物，进行了口腔速溶片的研制，并且分别采用流化床一步制粒法和手工湿法制粒两种工艺，比较颗粒外观、流动性、粒径分布、孔隙结构和所得片剂在崩解时间上的差异。

1 资料与方法

1.1 仪器 GPGCI型-GLATT流化床；粉末基础物性测定仪；冲压片机；硬度测定仪；ZRS-6智能型溶出测定仪；崩解测定仪；S-450扫描电镜。

1.2 药品与试剂 盐酸羟考酮原料；甘露醇；蔗糖；PVP；硬脂酸镁。

1.3 实验方法

1.3.1 制粒

1.3.1.1 手工湿法制粒 取盐酸羟考酮50g，甘露醇360g，蔗糖40g，混合均匀后，以水为黏合剂制软材，过16目筛，60℃干燥1.5h，14目筛整粒。

1.3.2.2 流化床一步制粒 取盐酸羟考酮50g，甘露醇360g，蔗糖40g，置流化床内，进风量约30%，流化混合5min，以水为黏合剂制粒。工艺参数为：进风温度40℃，喷浆泵转速25r/min，水量200ml，雾化压力1.8bar，进风量30%～40%。制粒后干燥温度控制在50℃，干燥风量20%～30%，干燥至物料温度达到30℃，停止制粒。

1.3.2 颗粒流动性考察 颗粒的流动性以流动性指数来评价，在粉体物性测定仪上分别测得颗粒的休止角、抹角、松密度、轻敲密度、压缩度、均一度，各指标按标准量化打分，分值加和即为流动性指数。

1.3.2.1 休止角 采用固定圆锥底法 取一定量的待测颗粒，在一定振动强度下使颗粒通过漏斗均匀流出，直至获得最高的圆锥体为止，测量圆锥体斜面与平面的夹角即得，重复3次，取平均值。

1.3.2.2 抹角 待测颗粒置于测定仪上，将升降台缓慢降下，测定物料斜面与抹板的角度，给予一固定强度的振动后，再次测量该角度，平均两值即为抹角，重复3次，取平均值。

1.3.2.3 松密度 在一定的振动频率下，使物料均匀流入100ml塑料杯中，用刮片一次刮掉杯上多余的物料，称重，物料的重量除以100为松密度。

1.3.2.4 轻敲密度及压缩度 ①将100ml杯子套上杯套，加入物料，置撞击台上撞击180次，边撞击边加入物料，取下杯套，刮下多余颗粒，称重，该重量除以100即为轻敲密度。②压缩度按公式：压缩度（%）=（1－松密度/轻敲密度）×100%

1.3.2.5 粒径分布和均一度 将一系列筛网按孔径大小置于粉体物性测定仪的振动台上，取10g待测物料，在100Hz的机械强度下振动10min，测定不同筛网上滞留的物料重量，计算累计筛下重量百分比，在粒径分布图上做图，得到粒径-累计重量百分比分布曲线，得到累计重量百分比为10%、50%和60%的粉体粒径D10、D50和D60，D60/D10的值为均一度，D50为平均粒径。

2.3 颗粒的电镜观察 对待测颗粒筛分，得到粒径在60～80目之间的颗粒。经处理后，放置于扫描电镜下观察颗粒表面结构和形态。

1.3.4 口腔速溶片的制备 分别采用流化床和手工湿法制得的颗粒外加崩解剂10%PVP，1%硬脂酸镁，混合15min。7号冲头压片，调节片重100mg，压片，硬度分别调整为20、40、60N。

1.3.5 崩解时间的测定 由于口腔速溶片的崩解时间过快，普通的崩解仪无法显示处方间差异，参考文献自制崩解仪。在溶出测定仪上，使用大杯，以750ml水为溶出介质，水温37℃，搅拌浆转速100 r/min，片剂置于孔径为10目大小的不锈钢网篮中，秒表纪录片剂投入到分散开的颗粒全部通过网篮的时间，即为崩解时间。此方法崩解环境缓和，与常规崩解仪相比，测得的崩解时间较长。

1.3.6 处方优化 采用流化床制备并优化口腔速溶片处方，通过前期实验结果发现，影响颗粒流动性和片剂崩解时间的主要因素包括:流化进风温度、喷浆泵转速、雾化压力、蔗糖用量和PVP用量。为了获得可压性最好和崩解时间最短的处方，采用正交设计，利用L8（27）主效应不与交互作用混杂表安排试验。以FI值、崩解时间和12目筛下的颗粒收率为评价指标。

1.3.7 统计学处理 采用SAS软件进行统计分析，统计学处理数据采用t检验。

2 结果

2.1 为了更好地进行比较，调整流化床喷浆泵转速为25r/min，可获得同手工湿法制粒平均粒径相同的颗粒。从粉体基础物性仪上的测定结果来看，两种颗粒存在明显差异，结果见表1。

表1 两种制粒方式获得颗粒的粉体工学参数比较

流化床制得颗粒，外形圆整，成规则球型，细粉较少。手工湿法所得颗粒，形态各异，大小不一，细粉含量较多。粉体物性测定仪结果同样说明：手工湿法制得的颗粒休止角、抹角远大于流化床颗粒，两个参数分别是颗粒动态和静态摩察系数的反应，说明流化床所的颗粒表面较为平整光滑，颗粒间相互作用小，流动性明显好于前者。从均一度来看，流化床颗粒明显低于手工湿法制粒，说明在相同的平均粒径下（D50），前者的粒径均匀，分布范围窄，压片时片重差异小，这一点对于小剂量药物来讲尤为重要。松密度、轻敲密度和压缩度是颗粒可压性和填充性的表现，其值越小越好。上述两种颗粒的松密度相差不大，但由于手工湿法制粒所得颗粒表明形态不规则，颗粒间相互交错咬合，小颗粒可以镶嵌于大颗粒中，所以它的轻敲密度较小。

综合上述6个参数获得的F1值可以全面客观反应颗粒性质，F1越高则流动性越好，流化床颗粒的流动性明显好于手工湿法颗粒。

2.2 崩解时间比较 两种制备工艺所得口腔速溶片分别在20、40、60 N 3种不同硬度下测量崩解时间，结果见表2。

表2 口腔速溶片两种制备工艺的崩解时间比较（±s，n=10）

无论采用何种工艺，片剂硬度的增加都会延长崩解时间，但对于手工湿法制粒来讲，变化的趋势更明显。3种硬度条件下，流化床制粒后压制的片剂，其崩解时间低于手工湿法制粒，t检验证实，两组间存在显著性差异。

2.3 电镜观察结果 扫描电镜下观察发现：低倍镜下，用流化床制备得到的颗粒，大部分呈球形，用手工湿法制粒得到的颗粒，多为不规则形状。在高倍镜下，流化床颗粒表面结构疏松，孔隙大小不均匀，可见大孔隙结构，颗粒由众多松散的小球形粒子衔接而成，这些小粒子有时会相连成空洞形的结构。手工湿法制得的颗粒，结构较为紧密，表面致密光滑，孔隙较小，并且相对均匀得多。

2.4 正交试验结果 以F1值、崩解时间和12目筛下的颗粒收率为评价指标，目的是获得颗粒流动性最好，收率最高，片剂崩解时间最短的处方，结果见表3。

2.5 统计学分析结果

2.5.1 关于F1值的方差分析显示，总模型无显著性差异，说明在考察的因素水平范围内，各因素对F1值影响不大。8次实验的F1值均＞70，均可达到压片的要求。表3 正交试验优化处方结果

序号 F1 颗粒收率(%) 崩解时间(S) 序号 F1 颗粒收率(%) 崩解时间(S) 1 74 99.49 15 5 75 71.21 40 2 70 99.72 22 6 75.5 94.37 57 3 70 99.60 12 7 75.5 99.49 34 4 74 99.74 13 8 76.5 85.01 28

2.5.2 对崩解时间的方差分析显示 总模型具有显著性差异，F＝989，P＝0.024 3，各因素下的f值和R值见下表。对崩解时间影响能力的排列顺序为：甘露醇／蔗糖比例＞PVP＞进风温度＞雾化压力＞喷浆泵转速。其中，前3项具有显著性差异。蔗糖用量越低，pvp用量越高，进风温度越高，则崩解时间越短。

表4 正交设计各因素对崩解时间的方差分析结果

2.5.3 对12目以下颗粒收率的方差分析显示 由于PVP为外加崩解剂，不参与制粒，所以在分析去掉此因素，总模型有显著性差异，F＝261.08，P＝0.0004。各因素下的F值和R值见表，发现甘露醇/蔗糖比例＞雾化压力＞喷浆泵转速＞进风温度。其中，前3项具有显著性差异。

表5 正交设计各因素对颗粒收率的方差分析结果

2.5.4 综合上述分析结果 当蔗糖用量为10%，PVP用量为15%，进风温度45℃，喷浆泵转速25r/min，雾化压力160kPa，可得到最佳处方。

3 讨论

3.1 本研究采用文献介绍的方法可有效地评价处方间崩解时间的差异，较为理想地模拟口腔速溶片在口中的溶解分散状态，方法简单易行。

3.2 采用相同的处方，使用流化床制得的颗粒在粉体物性方面优于手工湿法颗粒，并且压片后崩解时间明显快于后者，是制备口腔速溶片的理想方法。

3.3 通过电镜扫描的观察，流化床颗粒的速溶效果与其高孔隙的结构息息相关，而高孔隙结构与其成粒机理有关。流化床制粒之初，黏合剂润湿粉末，粉末相互聚结形成粒子核，继续喷入的液滴落在粒子核的表面产生架桥作用，使粒子体积不断扩大，逐渐形成颗粒。粒子核是构成颗粒的最小单位。而传统的湿法制粒通过挤压形成颗粒，颗粒成型又是在过筛的短暂时间内完成的，导致颗粒结构致密，表面光滑，水分不易渗入。成粒过程和作用力的差异，使两种颗粒具有不同的孔隙结构，最终造成所得片剂于崩解时间上的明显差异。

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.23.163

1672-2779（2010）-23-0197-02

2010-09-20）