富马酸左旋氨氯地平对大鼠自发性高血压的降压作用

吕水利，邱财荣，邱 谨

（中国人民解放军第三医院，陕西 宝鸡 721004）

高血压病是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病，长期血压高可影响心、脑、肾等器官的功能，最终导致这些器官功能衰竭。氨氯地平是第3代双氢吡啶类钙通道阻滞剂，为长效二氢吡啶类降压药物，该化合物有左旋和右旋两种同分异构体，左旋体的钙拮抗活性是右旋体的1 000倍，是消旋体的2倍，从理论上讲，左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时，即可有相同的降压疗效，同时不良反应更少[1－2]。为评价富马酸左旋氨氯地平对单纯自发性高血压的降压作用，笔者以自发性高血压大鼠为模型进行了试验，报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

仪器：RBP－1B型大鼠血压计（中日友好临床医学研究所）。

试药：富马酸左旋氨氯地平（微黄色粉末，批号为20010221）、氨氯地平（白色粉末，批号为990808）均由北京济世宁生物医学技术开发中心提供，试验时用无菌水配置成所需浓度，药液保存时间不超过24 h。

动物：健康大鼠及自发性高血压大鼠（SHR），体重245～255 g，雌雄兼用（上海瑞金医院动物中心）。

1.2 方法

分组与给药：取自发性高血压大鼠共56只，雌雄各半，随机分成空白对照组、阳性对照组和试验组共7组，每组8只。其中阳性对照组 3 组，分别给予低（1 mg/kg）、中（2 mg/kg）、高（4 mg/kg）剂量的氨氯地平，试验组 3组，分别给予低（1 mg/kg）、中（2 mg/kg）、高（4 mg/kg）剂量的富马酸左旋氨氯地平，给药量均为1 mL，空白对照组给予等容量无菌水，均采用与临床用药相同的经胃给药方法，不禁食。

血压测定方法：采用尾动脉间接测压法，实验室温度28℃，按仪器固定的加温温度进行试验，每次加温时间10～15 min。为了排除试验条件、动物个体差异对试验结果的影响，采用交叉给药法。

重现性试验：为了得到可靠的结果，对试验方法的重现性进行了测试。连续测定4只正常大鼠和4只自发性高血压大鼠（雌雄各半）3天的血压变化。

时间点选取：为了观察给药后的降压强度、作用时间，避免过多的血压测定次数，首先采用中剂量（2 mg/kg）给药，观察4只（编号分别为A，B，C，D）自发性高血压大鼠（雌雄各半）在灌胃给药后0,2,4,8,12,24,48 h时血压的动态变化，以此来选取观察血压变化的时间点。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 重现性试验

正常大鼠血压第 1天（116±6）mm Hg，第 2天（116±4）mm Hg，第3天（115±3）mm Hg；自发性高血压大鼠血压第1天为（194±13）mm Hg，第 2 天（195 ±12）mm Hg，第 3天（191 ±12）mm Hg。可见，试验方法可靠，重现性好，变异波动小，最小可读血压变化是5 mm Hg。

2.2 观察时间点选取

给药后自发性高血压大鼠的血压动态变化情况见表1。显示在灌胃后的2 h，血压已明显下降，24 h恢复正常，因此选择给药后的4,8,24 h作为观察血压变化的时间点。

表1 自发性高血压大鼠灌胃后血压动态变化（mm Hg）

2.3 降压作用试验

富马酸左旋氨氯地平和氨氯地平对自发性高血压大鼠的降压作用见表2。可见，两药的低、中、高3个剂量对自发性高血压大鼠的降压作用均呈量效关系，各剂量组血压在给药后24 h均回到给药前水平，各剂量组未见毒性反应。

表2 自发性高血压大鼠的降压作用试验结果（±s，mm Hg）

表2 自发性高血压大鼠的降压作用试验结果（±s，mm Hg）

注：与空白对照组比较，*P ＜0.01。

组别 药物空白对照组1低剂量阳性对照组中剂量阳性对照组高剂量阳性对照组低剂量试验组中剂量试验组高剂量试验组给药后时间(h)剂量（mg/kg）048无菌水氨氯地平氨氯地平氨氯地平富马酸左旋氨氯地平富马酸左旋氨氯地平富马酸左旋氨氯地平等容量1 2 4 1 2 4 201±10 204±12 207±10 204±7 204±12 206±8 201±12 199±8 192±13*173±17*148±19*179±22*168±15*148±17*203±9 197±13 178±15*161±2*187±23 171±10*161±28*24 202±8 206±21 206±9 200±20 203±12 202±9 196±14

3 讨论

由试验结果可知，低、中、高3个剂量组的降压作用具有量效关系，但剂量倍增，降压作用并不能成倍增强，因为血压的变化还受到体内自身调节的影响。本试验结果表明，富马酸左旋氨氯地平对自发性高血压的降压作用明显强于氨氯地平，特别是低剂量时更为明显，但中、高剂量的作用基本相同，可能也与血压的变化受体内自身调节有关。

富马酸左旋氨氯地平作为氨氯地平的左旋同分异构体，是同类药物中半衰期最长、生物利用度最高的降压药，不但具有氨氯地平良好且持续的降压作用，同时因为去除了无活性的右旋氨氯地平而减少了不良反应，且其钙拮抗活性是氨氯地平的2倍，对自发性高血压能24 h平稳降压，偶尔漏服也可以有效地控制血压。治疗期间无首过效应和低血压现象,耐受性好,是高血压患者的首选治疗药物之一，值得临床推广使用。

[1]Arrowsmith JE，Campbell SF，Cross PE，et al.Long acting dihydropyriding calcium antagonists.1，2 － alkoxymethyl derivatives incorporating basic substituents[J].J Med Chem，1986，29(9):1 696 － 1 702.

[2]Young JW.Methods and compositions for treating hypertension，angina and other disorders using optically pure(－):USA,2004/0229921 A1[P].2004－11－18.