离子液体催化冰醋酸-水杨酸酰基化反应合成阿司匹林

钱德胜段启勇

（巢湖学院化学与材料科学系，安徽巢湖238000）

离子液体催化冰醋酸-水杨酸酰基化反应合成阿司匹林

钱德胜段启勇

（巢湖学院化学与材料科学系，安徽巢湖238000）

制备了系列吡咯烷酮酸性离子液体作为催化剂，用于催化冰醋酸和水杨酸的乙酰化反应，合成阿司匹林。考察了反应温度、反应时间、催化剂种类及用量、醇/酸比对水杨酸酰化反应产率的影响和离子液体的重复使用性能。最佳的反应条件为：n（乙酸酐）∶n（水杨酸）∶n（[NMP]H2PO4）=1.2∶1∶0.075，反应温度70℃，时间30 min，产品收率达67.2%。且该离子液体重复使用4次，仍表现出良好的催化活性。

阿司匹林；吡咯烷酮；离子液体；催化

阿司匹林又名乙酰水杨酸，是水杨酸类解热、镇痛药的代表，广泛用于治疗伤风感冒和风湿痛及类风湿痛等[1]。传统制备方法是以浓硫酸作催化剂，以醋酐为酰化剂，与水杨酸的羟基酰化而制得。但浓硫酸对设备的腐蚀性较大，环境污染严重，且易发生副反应而使产品色泽深。离子液体作为一种新型绿色溶剂和催化剂，被广泛用于各类有机化学反应[2，3]。蒋栋[4]合成了烷基取代咪唑类离子液体[bmim]H2PO4等作为催化剂用于合成阿司匹林，取得了良好的效果，产率达63.4%，但该类离子液体价格较贵、毒性较高[5]。

本文采用成本低、毒性小的吡咯烷酮阳离子为原料，先后合成了三种Brφnsted酸性离子液体N-甲基吡咯烷酮硫酸氢盐（[Hnmp]HSO4）、N-甲基吡咯烷酮磷酸氢盐（[Hnmp]H2PO4）及N-甲基吡咯烷酮苯磺酸盐（[Hnmp]BSA），用该离子液体为催化剂，且用便宜易得的冰醋酸代替醋酸酐作酰基化试剂合成阿司匹林，并优化了最佳工艺条件，取得了良好的效果。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(上海物理光学仪厂)；Bruker Advanced Digital 300-MHz型核磁共振仪（瑞士）。

N-甲基吡咯烷酮、磷酸、水杨酸、冰醋酸均为分析纯试剂，硫酸、苯磺酸（BSA）等为化学纯试剂。

1.2 离子液体的合成

将配有磁力搅拌器、回流冷凝管、温度计的50mL三口瓶置于油浴中，加入N-甲基吡咯烷酮9.65mL，缓慢加入5.55mL 98%浓硫酸，再缓慢加入10mL蒸馏水。80℃下搅拌24h。待反应物冷却至室温后，减压蒸馏除去蒸馏水，再用10mL苯洗涤3次，分液取下层，减压蒸馏除去残存的苯和蒸馏水，得到白色粘稠状液体化合物，即离子液体[Hnmp]HSO4。

相同的方法合成了N-甲基吡咯烷酮离子液体[Hnmp]H2PO4和[Hnmp]BSA。

1.3 阿司匹林的合成

在50mL三口烧瓶中分别加入一定量的冰醋酸、水杨酸和离子液体（或浓硫酸），装上冷凝管。在一定温度的油浴中磁力搅拌反应一定时间，加入50mL蒸馏水，冰水冷却，抽滤得粗产品，母液中的离子液体经旋蒸除水后重复使用。粗产品用乙醇-水溶液（体积比为1∶4）重结晶，干燥后得白色针状晶体。考察不同离子液体对阿司匹林合成反应的催化效果，并考察醇/酸比、催化剂用量、反应温度和反应时间等对O-酰基化反应的影响。反应式如下：

2 结果与讨论

2.1 离子液体的表征

离子液体[Hnmp]H2PO4的1H NMR谱图数据

1H NMR（DMSO），δ:1.84-1.92（m，2H），2.17（m，2H），2.68（s，3H），3.29（m，2H），7.34（d，1H），8.73（d，2H）

2.2 产品的鉴定

2.2.1 合成产品的定性检验

合成产品与1%三氯化铁溶液呈阴性反应，可初步判断它的纯度。因为阿司匹林分子中不含酚羟基，说明水杨酸在反应中羟基已被酰化。

2.2.2 合成产品的熔点测定

按文献[6]方法测定产物熔点，熔点133～134℃，与文献值相符。

2.3 醇/酸比对产品收率的影响

对2.762 g（0.02 mol）水杨酸，分别加入不同摩尔比的冰醋酸及0.3 g的[Hnmp]H2PO4，70℃恒温反应30 min。考察水杨醋酸/冰醋酸摩尔比对产率的影响，结果如表1所示。

表1 醇酸摩尔比的影响

由表1可见，水杨酸与冰醋酸摩尔比为1∶1.2时，产率最高。增加冰醋酸用量可推动正向反应的进行，但用量过大会因自身酸催化分解消耗部分催化剂而影响对酰化反应的催化效果。

2.4 温度对反应的影响

对2.762 g（0.02 mol）水杨酸和1.38 mL（0.024 mol）冰醋酸以及0.3 g的[Hnmp]H2PO4，在不同温度下反应30min，考察反应温度对产率的影响，结果如表2所示。随反应温度升高，产率先提高后又下降，这与温度过高，聚合副产物增加有关，因此最佳温度为70℃。

表2 反应温度的影响

2.5 反应时间对反应的影响

对2.762 g（0.02 mol）水杨酸和1.38 mL（0.024 mol）冰醋酸，加入0.3 g[Hnmp]H2PO4，70℃恒温反应，考察不同反应时间对产率的影响，如表3所示。随着反应时间的增加，产率提高，但时间过长时，可能是聚合副反应增多，故产品收率也低。因此最佳反应时间为30 min。

表3 反应时间对产品收率的影响

2.6 不同的催化剂及其用量对反应的影响

将2.762 g（0.02 mol）水杨酸和1.38 mL（0.024 mol）冰醋酸，70℃恒温反应30 min。考察不同催化剂及其用量对产率的影响（见表4）。由此表可见：同一催化剂，随用量增加，产率先升高后降低，[Hnmp] H2PO4用量为0.3 g（对水杨酸的摩尔份数为7.5%）时，产率最高，达67.2%。继续增加离子液体的用量，产品收率反而下降。可能由于离子液体与水杨酸的互溶性较低，离子液体用量较大时，溶解的乙酸相对量较多，由于溶剂化效应的影响，反而对酰化反应不利。

表4 催化剂的种类及其用量对反应的影响

2.7 离子液体的循环使用

对2.762g（0.02mol）水杨酸和1.38mL（0.024 mol）冰醋酸，加入[Hnmp]H2PO4，70℃恒温反应30 min，考察了催化剂循环使用次数对产率的影。

表5 催化剂循环使用

表5结果显示，离子液体重复使用4次后催化活性变化不大，催化活性的降低可能是由于每次反应后离子液体在处理过程中略有损失，导致产率有所下降。

3 结论

实验合成了具有Brφnsted酸性的离子液体，并将其作为催化剂进行了阿司匹林的催化反应，并对最佳工艺条件进行了优化，取得了较好的结果。离子液体经真空干燥、脱水后重复使用，催化活性基本保持不变。该离子液体合成工艺简单、价格便宜、毒性低，用醋酸代替醋酸酐，减低了产品的成本，具有较好的经济价值和社会意义。

[1]张伦.阿司匹林国内外的应用、生产和市场[J].中国药房，1997，8（2）:55-56.

[2]王华，韩金玉，常贺英等.绿色溶剂离子液体在化学反应中的应用[J].化工时刊，2002，（10）:126-127.

[3]Trissa J,Suman S,Halligudi S B.Bronsted acidic ionic liquids:A green,efficient and reusable catalyst system and reaction medium for Fisher esterification[J].J.Mol.Catal.A:Chem.,2005，234:107-110.

[3]蒋栋，李伟，许成娣，戴立益.Brφnsted酸性离子液体催化合成阿司匹林[J].应用化学，2007，24（9）:1080-1082.

[4]柯明，周爱国，宋昭峥，蒋庆哲.离子液体的毒性[J].化学进展，2007，19（5）:671-678.

[5]曾昭琼，曾和平.有机化学实验（第三版）[M].北京:高等教育出版社，2000.

Abstract:A series of pyrrolidone acidic ionic liquid were prepared and used as catalysts in the acylation of acetic acid with salicylic acid for the synthesis of Aspirin.The effects of reaction temperature,reaction time,type and amount of catalyst and the molar ratio of salicylic acid to acetic acid on the yield for the acylation reaction and the reuseful ability of the ionic liquid were investigated.Under the optimum reaction conditions of n(acetic acid)∶n（salicylic acid）∶n（[NMP]H2PO4）=1.2∶1∶0.075,70℃,30 min,the yield of Aspirin was obtained 67.2%.The ionic liquid was recycled 4 times with a slightly decreased yield.

Key words:Aspirin；Pyrrolidone；Ionic liquid；Catalysis

责任编辑：澍斌

ACYLATION OF ACETIC ACID WITH SALICYLIC FOR THE SYNTHESIS OF ASPIRIN CATALYZED BY IONIC LIQUID

QIAN De-shengDUAN Qi-yong
（Department of Chemistry and Materials Science,Chaohu College，Chaohu Anhui 238000）

0643.3

A

1672－2868（2010）03－0080－04

2010－02－18

安徽省高等学校省级自然科学研究项目（项目编号：KJ2009B231Z）

钱德胜（1968-），男，安徽含山人。硕士，讲师，研究方向：精细化工品的绿色合成和工艺学。