茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究

黄好武，罗玉鸿，梁飞华

（1.珠海市人民医院，广东珠海 519000；2.珠海市第二人民医院，广东珠海 519000）

茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究

黄好武1，罗玉鸿1，梁飞华2

（1.珠海市人民医院，广东珠海 519000；2.珠海市第二人民医院，广东珠海 519000）

目的：以乙基纤维素为骨架材料，以羟丙基甲基纤维素为致孔剂制成茶碱缓释骨架片，考察羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素（EC）与茶碱缓释片释放度的关系以及制备工艺对茶碱缓释片体外释药速度的影响。方法：均匀设计实验，对茶碱缓释片进行体外释放度测定。结果：用羟丙基甲基纤维素制备的茶碱缓释片，释放度数据较稳定；调整羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素用量配比，湿法制粒所得骨架片的释药速度比干法直接压片有所减慢；压片力的大小对释药速度也有一定的影响。结论：通过对茶碱缓释片制备工艺条件的考察，找到了适合生产的制备工艺，使药效稳定，提高了茶碱用药的安全性和有效性。

茶碱缓释片；羟丙基甲基纤维素（HPMC）；乙基纤维素（EC）；释放度

茶碱能使支气管肌肉强直，收缩减少，松弛平滑肌，但茶碱治疗血药浓度范围狭窄（5～20 μg/ml），清除率、半衰期也因人而异，普通茶碱片需日服3次，夜间发作时用药影响睡眠，频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象，引起头痛、恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用[1]，茶碱缓释片可解决这一问题。采用乙基纤维素（EC）为骨架材料，以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为致孔剂制成茶碱缓释片。口服后，由于EC在胃肠道液中不溶而HPMC逐渐溶解，使片剂内产生错综复杂的孔道，茶碱经孔道徐徐向胃肠液扩散[2-3]。本实验通过调节处方中EC及HPMC用量配比，进行体外溶出速度实验，筛选出最佳处方。

1 仪器与试药

1.1 仪器

湿法混合颗粒机（HLSY-400型，上海信谊制药机械厂）；热风循环干燥柜；摇摆式颗粒机；高速旋转式压片机；药物天平；智能硬度仪；智能崩解仪；药物溶出仪；紫外分光光度计（日本岛津UV-1601型）。

1.2 试药

无水茶碱（石家庄制药集团新诺威药业有限公司）；乳糖；羟丙基纤维素；淀粉；糊精；硬脂酸镁；乙基纤维素（泰安瑞泰纤维素有限公司）；羟丙甲基纤维素（湖州展望药业有限公司）。

2 方法与结果

2.1 处方的拟定

以乙基纤维素为骨架材料，羟丙基甲基纤维素为致孔剂，利用均匀设计，使用U6（62）表进行处方设计[4]，各组分占处方量见表1。

表1 处方组成（g）

2.2 制备方法

取茶碱500 g分别按表1加入HPMC及EC，混合均匀，用一定浓度的乙醇湿法制粒（16目筛），60℃烘干，整粒，加入1%硬脂酸镁，混匀，压片。

2.3 释放度的测定

2.3.1 硬度测定 采用YP-20型智能硬度仪径向加压测定6片，取其平均值，结果见表2。

2.3.2 释放度测定[3]参照《中国药典》2005年版（二部）附录释放度测定法（附录ⅩD）[4]，采用溶出度测定法（附录ⅩC）第二法，以水900 ml为溶剂，转速为50 r/min，依法操作，但在2、6、12 h分别取溶液3 ml，滤过，并即时在操作容器中补充水3 ml；分别精密量取滤液各1 ml，各加水定量稀释成每毫升中约含7 μg溶液，按照分光光度法（附录ⅣA），在272 nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取茶碱对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每毫升中约含7 μg溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2、6、12 h的溶出量分别为 20%～40%、40%～65%和 70%以上，均应符合规定。结果见表2。

表2 EC与HPMC不同配比的缓释片累积释药量

以累积释放百分率为纵坐标，以时间为横坐标，绘制药物累积释放百分率-时间曲线图，见图1。

图1 EC与HPMC不同配比药物累积释放百分率-时间曲线（系列 1：处方 1；系列 2：处方 2；系列 3：处方 3；系列 4：处方 4；系列 5：处方 5；系列 6：处方 6）

2.3.3 提取参数与方差分析 根据威布尔分布建立累积释放百分率与时间的函数关系，依据《中国药典》2000年版对茶碱缓释片释放度的要求，从中提取T30、T50、T70三个参数，结果见表3。

表3 各处方的释放参数

2.3.4 各参数的两两多重比较 将各处方的释放参数T30、T50、T70之间分别进行两两多重比较，以便证实各处方之间的差异。计算Q（α=0.05），将任意两处方样品的释放参数之差的绝对值与其进行比较，结果：释放参数T30在1、2、3、4处方之间差异无统计学意义（P＞0.05），而其他各组差异有统计学意义（P＜0.05）；T50、T70 则是 1、2、3 处方之间差异无统计学意义（P＞0.05），其他差异均有统计学意义（P＜0.05）。依据《中国药典》对茶碱缓释片释放度的要求，选择处方5药物释放均匀稳定。

2.4 硬度对释放度的影响

将处方5制得的同一批颗粒分别用不同的压力压片，得不同硬度的片剂，分别测其释放度，结果见表4。

表4 硬度对释放度的影响（n=6）

2.5 制粒方法的影响

将同一处方分别采用干法直接压片和湿法制粒（以95%乙醇制软材，用20目筛制粒，置60℃烘箱中干燥2 h，用16目筛整粒，加入占干颗粒总重0.5%的硬脂酸镁）压片，测定释放度并比较释药速度，结果见表5。

表5 制粒方法对释放度的影响（n=6）

2.6 结果

2.6.1 制粒方法的影响 实验结果表明，干法直接压片较湿法制粒所得的骨架片释药快，这是由于湿法制粒时加入了黏合剂，使凝胶层的黏度变大，降低了骨架的溶蚀速度，从而使药物的释放速度减慢。不同制粒方法药物累积释放百分率-时间曲线见图2。

图2 不同制粒方法药物累积释放百分率-时间曲线（系列1：干法制粒；系列2：湿法制粒）

2.6.2 压片力的影响 实验结果表明，压片力加大时，骨架片的释药速度有变小的趋势，但影响不大。这可能是由于压片力的增大使HPMC颗粒之间更为紧密，溶蚀速度减慢，药物的释放速度则随之减慢。见图3。

图3 不同压片力药物累积释放百分率-时间曲线[系列 1：硬度为（11.0±0.3） kg；系列 2：硬度为（6.6±0.3） kg；系列 3：硬度为（4.3±0.5） kg]

3 讨论

本实验处方5制得的茶碱缓释片，其释放百分率与时间有较好的线性关系，相关系数在0.99以上，表明本实验制得的茶碱缓释片的释药行为符合Higuchi方程。

以HPMC为亲水凝胶型缓释材料、乳糖为填充剂并调节释药速度制备的茶碱缓释片，处方组成体系简单，制备容易。各批间及同一批各片间的释放度数据较稳定，易于达到控制释放的要求。

HPMC和EC对释放度有交互影响，协同调整两者用量可达到理想的控释效果。当EC与HPMC的配比达到5∶1时，随着HPMC量的增加，缓释片的释放度增大。因为缓释片中水溶性致孔剂HPMC越多，片剂中错综复杂的孔道就越多，茶碱经孔道向外扩散也就越快。

随着压片力增大，骨架片致密度增大，孔隙率减小，孔道弯曲率增大，释药速度减小[5]。片剂硬度较低或中等时，对释放的影响不明显；当硬度较大时，有减缓释放的趋势。影响HPMC骨架片释药的支配因素是凝胶层的形成速度和凝胶层的性质，当压片压力达到一定值后，释药行为将与压力无关[6]。

本文综合分析了影响茶碱缓释片成品的各因素[7]，找出适合生产的工艺条件，处方中使用HPMC与EC的配比为3∶1，采用湿法制粒，控制片剂的硬度在（6.6±0.3）kg，使茶碱缓释片的质量提高。

[1]雷筱平,李卫平.茶碱缓释片药物释放影响因素研究[J].中国现代应用药学杂志,1998,15(6):31-32.

[2]郭晓蕾,何仲贵,赵春顺,等.多索茶碱HPMC骨架片的药物释放影响因素研究[J].沈阳药科大学学报,2000,17(6):395-397.

[3]关秀珍,谢炜斯.茶碱缓释片的释放度测定及其稳定性分析[J].广东药学,2000,10(6):36-37.

[4]国家药典委员会.中国药典（二部）[S].北京:化学工业出版社,2005:464.

[5]肖秋生,蒋永培.羟丙甲基纤维素控释缓释骨架片研究进展[J].西北药学杂志,2000,15(3):133-134.

[6]陈挺,陈子晟,包泳初,等.国产HPMC作为盐酸普萘洛尔缓释骨架片基质的研究[J].中国医药工业杂志,1998,29(1):10.

[7]Thomas K,Rolfm N,Josef P,et al.Selective inhibition of cyclooxygenase[J].Biochemical Pharmacology,1994,48(8):1605.

Influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the drug release

HUANG Haowu1,LUO Yuhong1,LIANG Feihua2
(1.The People's Hospital of Zhuhai,Zhuhai 519000,China;2.The Second People's Hospital of Zhuhai,Zhuhai 519000,China)

Objective:To prepare the Theophylline Sustained Release Matrix Tablets with ethyl cellulose as the matrix material and hydroxy propyl methylcellulose as the pore-forming agent,investigate the relationships between hydroxy propyl methylcellulose(HPMC),ethyl cellulose(EC)and the drug release of Theophylline Sustained Release Tablets,and investigate the influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the release rate.Methods:With the even design experiment,the in vitro drug release of Theophylline Sustained Release Tablets was determined.Results:The drug release data of Theophylline Sustained Release Tablets prepared with the hydroxy propyl methylcellulose were stable;the hydroxy propyl methylcellulose and the ethyl cellulose amounts were adjusted,the release rate of the matrix tablets prepared by the wet legal system grains was slower than that prepared by dry direct compression;the compression force also influenced the release rate of the drug to some degree.Conclusion:The preparation craft suitable for production is found by the investigation of preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets,the drug actions are stable,the safety and efficacy of Theophylline drugs are also improved.

Theophylline Sustained Release Tablets;Hydroxy propyl methylcellulose(HPMC);Ethyl cellulose(EC);Drug release

R944.4

A

1673-7210（2010）03（a）-042-03

2009-07-21）