药用辅料交联聚维酮的应用进展

郑少杰，韩章远，韩永龙（1.汕头市龙湖区珠池医院，汕头市 515041；.大庆炼化公司聚丙烯厂，大庆市 16411；.大庆油田总医院临床药学科，大庆市 16001）

药用辅料交联聚维酮的应用进展

郑少杰1＊，韩章远2，韩永龙3（1.汕头市龙湖区珠池医院，汕头市 515041；2.大庆炼化公司聚丙烯厂，大庆市 163411；3.大庆油田总医院临床药学科，大庆市 163001）

药用辅料是药物制剂的重要组成部分，因此选择适宜辅料，是药物制剂发挥疗效的关键因素之一。交联聚维酮是乙烯基吡咯烷酮（NVP）在特定条件下聚合而成的一种不溶于水、强酸、强碱以及一般有机溶剂的交联聚合物[1]。采用不同的制备方法生成的交联聚维酮在水中具有不同的溶胀能力，呈现出的形态多种多样，有软凝胶、白色粉末或多孔粒子，可满足不同的需求。在结构上，交联聚维酮可以看作是具有线形分子结构的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分子链通过物理方法或者化学方法相互交联而成，故又可将交联聚维酮称作交联的PVP或不溶性PVP。因此，交联聚维酮除了具有PVP所具有的吸附络合性、生理相容性等优良特性外，还具有水不溶性、吸水保水性等性能。很多研究[2]表明交联聚维酮没有任何致畸、致突变和致癌作用，对皮肤和黏膜有很好的耐受性。交联聚维酮的这些优良性能使其广泛地应用于化妆品、食品、医药等众多领域[3]。本文则对交联聚维酮在制剂中的应用进展进行简要的介绍。

1 交联聚维酮的主要性质[4，5]

1.1 别名与结构

交联聚维酮（Crospovidone）又称交联PVP（Crospolyvinylpyrrolidone）、不溶性聚维酮（Insoluble polyvinylpyrrolidone）、聚乙烯聚吡咯烷酮（Polyvinylpolypyrrolidone），它是水不溶性的合成交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，化学名为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物（1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer），分子式为（C6H9NO）n。由于该材料本身的不溶性，确切的分子量尚未确定，仅知分子量通常大于1 000 000，化学结构式见图1。

图1 交联聚维酮结构式

1.2 来源与制法

交联聚维酮是NVP在特定条件下聚合而成的一种不溶于水、强酸、强碱以及一般有机溶剂的交联聚合物[1]。它的合成方法有NVP单体与多不饱和基化合物（如双官能团交联剂）共聚法、NVP单体自交联聚合法和PVP交联法。采用NVP自交联聚合法可以得到高交联度的水不溶性交联聚维酮；而共聚法则可以得到具有超强吸水保水能力的交联聚维酮。采用不同的方法合成的交联聚维酮，其某些性质会有不同，应用领域也各不相同。

1.3 特性

交联聚维酮为白色至乳白色、细分散、自由流动、几乎无味、无臭或稍有气味的吸湿性粉末，不溶于水、乙醇、乙醚等所有常用溶剂。其具有高度的毛细管活性，比表面积大，水合能力极强（HK＝5.6），吸水作用高而迅速（可高达58.5%），吸水膨胀能力强，溶胀系数为2.25～2.30。具有与PVP相同的络合能力，能络合多种物质，如酚类、碘等。

2 交联聚维酮在制剂工业中的应用

交联聚维酮作为药用辅料早在《美国药典》1990年版、《德国药典》1986年版等就已被收载，并已在日本、欧洲和拉丁美洲等地广泛使用。国外主要有美国ISP公司的POLYPLASDONE系列、德国BSASF公司的Kollidon CL。现国内已有多个厂家进行试制并生产，郭圣荣等[6，7]参照《美国药典》检查了国产交联聚维酮的性能，认为基本达到了其有关规定，基本同国外的产品性能相近。

2.1 用作崩解剂

交联聚维酮是近年来开发的优良新辅料之一，由于具有很强的吸水膨胀性和优良的崩解性能，所以与交联羧甲纤维素钠和交联羧甲淀粉钠并称为三大超级崩解剂。超级崩解剂的作用原理主要有[8，9]：毛细管作用（wicking）、润湿热（heat of wetting）、变形恢复（deforming recovery）、颗粒间排斥力（particle-particle repulsion）、膨胀作用（swelling），在实际应用中，常常是多种作用相结合的结果。交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无形成凝胶的倾向。其主要用作片剂的崩解剂，也可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂和填充剂。交联聚维酮在直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用的浓度一般为2%～5%。用本品制得的片剂崩解时限和溶出效果不会经时而变。颗粒的松密度随主药用量的增加而降低，但密度改变不明显。用本品作崩解剂压得的片剂硬度大、外观光洁美观、崩解时限短、溶出速率高。

杨明世等[10]以碳酸钙为模型药物，以抗张强度、崩解时间为指标比较了4种填充剂的压缩成形性及8种崩解剂的崩解性。结果表明，吸水膨胀性较强的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉及羧甲基纤维素钙的崩解效果较好，采用不同填充剂时的崩解时限均在2 min内。高春生等[11]针对速释固体制剂主要辅料（国产微晶纤维素、Avicel PH102微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素）的基本性质进行了初步研究，试验结果显示，交联聚维酮的吸水量最小，但其吸水速率却最快。对于硬度大的片剂，交联聚维酮的这种快速吸水行为通过“油灯油芯”效应，能使水分迅速进入片剂内部，使片剂快速崩解。中药浸膏片含有大量浸出物，黏度、硬度均较大，遇水发黏，不易崩解，用一般崩解剂常不理想。陈燕军等[12]以黄芩提取物、大黄提取物和栀子提取物为模型，比较了5种崩解剂（低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠）的崩解性能。发现以黄芩提取物制备分散片宜选用微晶纤维素或交联聚维酮作为崩解剂，以大黄提取物制备分散片则除微晶纤维素以外其余4种均可作为崩解剂，而以栀子提取物制备分散片则应考虑几种崩解剂联合应用或降低分散片中提取物比例。汤继辉等[13]则以六味地黄提取物为模型药物，以堆密度、流动性、抗张强度、分散均匀性与吸水性为指标，考察几种崩解剂以及填充剂的性能。其中交联聚维酮不但具有快速吸水性和很好的均匀分散性能，而且具有较优的流动性、可压性，可满足湿法制粒压片、干法制粒压片、直接压片等不同工艺的需要。

Battu SK等[14]以非诺维林为模型药物，研究了不同浓度的崩解剂交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠对崩解时间的影响。最后得出在使用最优浓度的交联聚维酮和其它辅料时，直接压片法制得的非诺维林速崩片易碎性低，味道可接受，崩解时间较短。刘均洪等[15]通过正交试验优选了阿普唑仑口崩片的处方，认为选用微晶纤维素和5%交联聚维酮合用作为崩解剂时的崩解效果较好，并采用直接压片法进行了制备，结果表明各指标均符合用药要求。陈岚等[16]在以前研究的基础上，在硝酸甘油口腔崩解片的处方中加入了少量交联聚维酮，与羟丙纤维素一起作为崩解剂，增加了片剂的可压性和崩解性，同时其硬度也符合要求。这可能与交联聚维酮有较高的毛细管活性和较强的水合能力有关。万东华等[17]以8%的交联聚维酮作为内加崩解剂，外加泡腾崩解剂，采用湿法制粒工艺制备了微型口腔速释片，其在口腔内8 s即完全崩解，且口感良好。

Arza RA等[18]以盐酸环丙沙星为模型药物，采用羟丙基甲基纤维素K100M、交联聚维酮和碳酸钠为辅料制得的胃内溶胀漂浮片，显示了比市售制品环丙沙星缓释片（商品名：悉复欢）更好的溶胀性、药物释放和漂浮特性，且随着交联聚维酮在处方中比例的增加，环丙沙星的释放越快。李红琴等[19]通过试验优化后采用交联聚维酮、卡波普、微晶纤维素和PVP 4种辅料，直接压片，制得的甲硝唑胃内滞留型缓释片体外漂浮性良好，具有较好的缓释效果，体外释放行为符合一级释放动力学方程。其中，随着高吸水性的交联聚维酮比例的增大，且与高黏附性的卡波普有合适比例后，2分钟即胀大2倍，能立即漂浮，达到8小时缓释，且脆碎度合格。张玉祥等[20]采用超临界萃取技术萃取丹参的有效成分，以羟丙基甲基纤维素（HPMC）、交联聚维酮等辅料湿法制粒压片制备复方丹参胃漂浮缓释片。试验结果表明，复方丹参胃漂浮缓释片具有良好的漂浮性能和缓释作用，交联聚维酮对主药的缓释作用影响最显著，其溶胀后具有漂浮作用，加大交联聚维酮的用量可以延长漂浮时间，辅以HPMC的缓释作用，达到漂浮缓释片的效果。

高迎春等[21]研制了复方卡托普利/氢氯噻嗪缓释双层片，分别考察影响凝胶骨架与混合骨架双层片释放度的因素。结果表明，2种双层片受交联聚维酮的影响相似，均是随交联聚维酮用量增加，卡托普利和氢氯噻嗪的释放加快。交联聚维酮可使氢氯噻嗪层迅速崩解，同时也可消除影响卡托普利释放的不利因素，故两者释放都加快。

胡海洋等[22]采用挤出滚圆工艺及流化床包衣法制备奥美拉唑肠溶微丸时，由于挤出工艺制得的微丸致密度大，所以加入崩解剂交联聚维酮以改善奥美拉唑的溶出度，结果所制肠溶微丸耐酸性好，在人工肠液中释放迅速、完全。王巧玲等[23]在应用挤出滚圆法制备溃结康微丸时，因方中黄芩苷的溶解度较小，故拟加入崩解剂交联聚维酮以利于药物释放。结果表明，加入7%交联聚维酮使微丸的溶出速率增加最大，优化制备工艺所得到的微丸圆整度好，硬度适宜，收率较高。

Gohel MC等[24]以头孢克肟和布洛芬为模型药物，评价了联合羧甲基淀粉钠和交联聚维酮2种超级崩解剂的崩解效果，结果发现联用展现了良好的流动性和可压性，所制头孢克肟片和布洛芬片崩解迅速，药物溶出度提高。七厘胶囊是传统中成药七厘散的现代新剂型。但其在储存、运输过程中常出现结块现象，影响其崩解时限，从而影响内服与外用效果。为了提高产品质量，常新全等[25]在初步试验的基础上，对5种不同种类的崩解剂进行了考察。发现膨胀作用非常好的膨速王（超级羧甲基淀粉钠）和具有很强吸水作用的交联聚维酮效果最好，且2种崩解剂联用，既能降低药粉颗粒的紧密度，又可加快水分进入胶囊的速度，基本能够满足七厘胶囊、七厘散等类似制剂运输、储存和销售的需要。

2.2 用于溶出度促进剂

交联聚维酮也用作溶出度促进剂，使固体制剂的药物溶出度大大提高。Vasanthakumar S等[26]以水溶性很差的替米沙坦为模型药物，加入辅料交联聚维酮制备替米沙坦速释片，通过检测颗粒和片剂的物理化学特性和体外溶出度，发现用交联聚维酮制得的速释片有合适的硬度和崩解时间，溶出度也明显增加。罗云等[27]研究了交联聚维酮对强力银翘片中扑热息痛溶出度的影响。从实验结果可知，与淀粉相比，交联聚维酮可显著提高强力银翘片中扑热息痛的溶出度，且不随贮存时间而改变。吴畏等[28]在制备脂溶性强、水溶性差、口服生物利用度低的更昔洛韦分散片时，选用交联聚维酮作为崩解剂，发现所制分散片6 min以后累积溶出百分率可达90%以上，得出了更昔洛韦分散片的体外溶出释药明显优于普通片和胶囊的结论。曹炳军等[29]研究了交联聚维酮对维A酸片溶出度的影响，认为交联聚维酮用法用量可按主药、辅料、生产工艺具体而定，试验表明交联聚维酮的最佳用量范围为3%～6%；交联聚维酮加入方法对维A酸片溶出度有显著影响，以内加法或混加法为宜；另交联聚维酮具有优异再加工性，这在返工生产中尤为重要，不需另加崩解剂，溶出度不受影响，方便生产。

除此之外，还有用于吸附剂[30]、填充剂[31]等的报道。

3 结语

总之，从现有文献中可以看出，国内交联聚维酮在制剂工业中的应用与其在食品和化学等工业中的广泛应用（用作澄清剂、吸附剂、着色稳定剂和胶体稳定剂）相比，还比较单一，这就需要我们广大药学工作者不断去发掘其药学新用途，同时也应积极推广药用新辅料在制剂中的应用，这样才能研究开发出更好的制剂新品种，促进我国制剂水平的提高。

[1]严瑞宣.水溶性高分子[M].北京：化学工业出版社，1998：657.

[2]吴晓明.新辅料Kollidon CL在片剂中的应用[J].上海医药，1995，16（5）：36.

[3]史铁钧，陆馨.交联PVP的制备与应用研究进展[J].功能高分子学报，2001，14（3）：112.

[4]罗明生，高天惠.药剂辅料大全[M].第2版.成都：四川科学技术出版社，2006：1 019～1 020.

[5]郑俊民主译.药用辅料手册[M].第4版.北京：化学工业出版社，2005：215～217.

[6]郭圣荣.国产交联聚维酮用作片剂崩解剂的初步评价[J].中国药学杂志，1999，34（6）：384.

[7]张春娜，王毅，郭圣荣.交联聚乙烯吡咯烷酮的试制[J].中国医药工业杂志，2004，35（8）：475.

[8]Hersen-Delesalle C，Leclerc B，Couarraze G，et al.The effects of relative humidity and super-disintegrant concentrations on the mechanical properties of pharmaceutical compacts[J].Drug Dev Ind Pharm，2007，33（12）：1 297.

[9]高春生，崔光华.水渗透对速崩制剂崩解作用的研究[J].中国药学杂志，2000，35（5）：308.

[10]杨明世，果青，崔福德，等.一些常用片剂填充剂与崩解剂的性能比较[J].沈阳药科大学学报，2001，18（5）：316.

[11]高春生，单利，崔光华，等.速释固体制剂主要辅料的流动性和吸水性测定[J].中国新药杂志，2005，14（38）：313.

[12]陈燕军，臧琛，赵小美，等.几种常用填充剂与崩解剂在中药分散片应用中的性能比较[J].中国中药杂志，2002，27（8）：580.

[13]汤继辉，胡容峰，怀素丽.新型辅料性质考察及其在中药分散片中的应用[J].中国中医药科技，2008，15（1）：48.

[14]Battu SK，Repka MA，Majumdar S，et al.Formulation and evaluation of rapidly disintegrating fenoverine tablets：effect of superdisintegrants[J].Drug Dev Ind Pharm，2007，33（11）：1 225.

[15]刘均洪，刘海洲，张媛媛，等.阿普唑仑口崩片的制备及质量检查[J].青岛科技大学学报（自然科学版），2008，29（2）：123.

[16]陈岚，郭小冬，武新安.硝酸甘油口腔崩解片的制备及其质量评价[J].中国新药杂志，2008，17（8）：679.

[17]万东华，周建平.微泡型口腔速释片的制备[J].中国药科大学学报，2003，34（3）：228.

[18]Arza RA，Gonugunta CS，Veerareddy PR.Formulation and evaluation of swellable and floating gastroretentive ciprofloxacin hydrochloride tablets[J].AAPS PharmSci-Tech，2009，10（1）：220.

[19]李红琴，于艳芳，薛佰亮.甲硝唑胃内滞留型缓释片的研制[J].中国医药工业杂志，2002，33（5）：229.

[20]张玉祥，王金香.复方丹参胃漂浮缓释片的制备及其体外释放度研究[J].中国医药导报，2008，5（19）：34.

[21]高迎春，张亮，王晓娟，等.复方卡托普利缓释双层片的研制及释放度影响因素[J].中国医药工业杂志，2004，35（4）：210.

[22]胡海洋，宋华先，陈大为，等.奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化[J].中国药学杂志，2003，38（10）：780.

[23]王巧玲，李爱婷，张亚军.挤出滚圆法制备溃结康微丸及其性质[J].陕西中医，2007，28（8）：1 077.

[24]Gohel MC，Parikh RK，Brahmbhatt BK，et al.Preparation and assessment of novel coprocessed superdisintegrant consisting of crospovidone and sodium starch glycolate：a technical note[J].AAPS PharmSciTech，2007，8（1）：E1.

[25]常新全，康静，李瑞峰.七厘胶囊崩解影响因素及解决方案的研究[J].中成药，2004，26（8）：688.

[26]Vasanthakumar S，Vijaya R.Immediate release tablets of telmisartan using superdisintegrant-formulation，evaluation and stability studies[J].Chem Pharm Bull，2008，56（4）：575.

[27]罗云，李荣凌，罗顺德.交联聚维酮提高强力银翘片中扑热息痛溶出度试验[J].中成药，1997，19（11）：10.

[28]吴畏，何凤慈.更昔洛韦分散片的研制及体外溶出特性[J].中国药房，2005，16（12）：910.

[29]曹炳军，张泰松.交联聚维酮对维A酸片溶出度的影响[J].中国现代应用药学，2002，19（4）：293.

[30]万晓璐，王苏莉，高峰，等.避蚊胺缓释霜剂的研制及其体外的经皮渗透[J].华西药学杂志，2007，22（2）：174.

[31]傅云峰，杨中林.均匀设计法优选巴布剂基质处方[J].海峡药学，2007，19（3）：14.

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＊主管药师。研究方向：临床药理、医院药学管理。电话：0754-86305652