小剂量利妥昔单抗治疗难治性特发性血小板减少性紫瘢

唐元艳 万琦 虞咏知 董莉 陈盼 梁艳 熊涛 张利铭 黄知平

(湖北省荆州市中心医院血液内科,湖北 荆州 434020)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一种临床较为常见的出血性疾病,以血小板减少及皮肤黏膜出血为主要表现。目前IT P的治疗首选糖皮质激素,约2/3的患者可获得长期反应。激素治疗无效者则采用脾切除,其持续完全反应率和部分反应率分别为60%和12%,但仍有约20%患者复发。对于应用糖皮质激素和脾切除治疗无效的ITP患者的治疗相当困难,可选择大剂量丙种球蛋白、静脉抗D免疫球蛋白、长春新碱、达那唑、血浆置换、CD20单抗、抗 CD52单抗等。本文分析我科4例难治性ITP患者采取小剂量利妥昔单抗治疗的临床资料。

1 资料与方法

1.1 对象 2009年8月—2010年2月间在我院诊断为难治性ITP的住院患者4例,男女性患者各2例,年龄12～45岁。病程 6个月～4年,均反复接受过大剂量激素、达那唑、丙种球蛋白、长春新碱、TPO等治疗。有1例患者为脾切除2年后复发,另2例成人ITP拒绝脾切除。

1.2 治疗方案和观察指标 静脉滴注利妥昔单抗(rituximab)(罗氏制药公司生产)100 mg,每周1次,共4次。治疗前检测患者血小板计数,治疗后每周观察血小板计数。

1.3 疗效评价标准 完全有效(CR)：治疗后血小板数≥100×109◦L-1且无出血。有效(PR)：治疗后血小板数≥30×109◦L-1并且至少比基础血小板数增加2倍,且没有出血。无效(NR)：治疗后血小板数＜30×109◦L-1或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血。在评价CR或PR时,应至少检测2次,其间至少间隔7 d[1-2]。

2 结 果

2.1 临床出血情况 所有接受治疗的患者,出血情况均得到改善,原有出血停止,且未再出现新鲜出血部位。

2.2 血小板计数 4例患者中有1例达CR,治疗1周后血小板计数明显上升,2周后血小板计数＞100×109◦L-1;2例达PR,血小板计数≥30×109◦L-1并且至少比基础血小板数增加2倍,且无出血;CR率为75%。见表1。

2.3 不良反应 全部病例治疗过程中均未观察到不良反应。

表1 利妥昔单抗治疗ITP前后血小板计数变化

3 讨 论

CD20抗原是一种非糖基化的细胞膜磷蛋白。目前的研究[3]发现,CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分,其功能类似于钙离子通道,参与调节B淋巴细胞的生长和分化。CD20抗原的表达严格限制在晚期的前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞。利妥昔单抗是采用基因工程研制的人鼠杂交的CD20抗体,由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人lgG1抗体恒定区Fc片段构成,含1328个氨基酸,分子量约144 KD。利妥昔单抗与B细胞表面的CD20有高亲和力,其主要作用机制包括[1]：①抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC);②补体依赖介导的细胞毒性作用(CDC);③诱导细胞凋亡;④可能产生的疫苗效应。Stsai等[4]对25例难治性ITP患者应用利妥昔单抗治疗,治疗后5例CR,5例PR,3例临床症状好转,总反应率52%;4例患者复发后再次给药,2例仍然有效。

多数研究证实利妥昔单抗存在早期和晚期2种不同的反应模式。早期反应是血小板在利妥昔单抗第1次或第2次输注后快速增加,而血小板的持续增加并达到峰值在第6～10周即为晚期反应。在出现早期反应的患者中可能是受调理素作用的B淋巴细胞封闭了单核吞噬细胞系统。而晚期反应则是因为抗血小板自身抗体产生减少所致。在部分患者中,可能因为某种原因FcR的封闭效应无法发挥作用,所以只能观察到晚期的反应[1,4]。Braendstrup等[5]关于成人难治性ITP利妥昔单抗治疗的多中心回顾性研究,35例患者中有4例患者给予2个疗程利妥昔单抗治疗,共评价了39例次疗效。17例利妥昔单抗治疗有效,总有效率44%,CR7例(18%)(有1个患者获得2次CR);PR6例(15%),MR4例(10%),其中9例在第1次输注后1～2周即很快出现反应,其余的病例则在3～8周后出现反应。本研究中1例病例用药1周后血小板即明显上升。

目前对于减低剂量的利妥昔单抗的疗效仍然存在争议。Zaja等[6]采用低剂量利妥昔单抗 (100 mg/周,连续应用4周)治疗28例成人 ITP,完全有效率43%(12/28),总有效率75%(21/28),中位起效时间31 d,中位完全有效时间44 d,中位随访期11个月,7/21(33%)复发,3例需要进一步治疗。2例患者既往用标准剂量治疗后复发,接受小剂量治疗后再次缓解,1例持续CR 9个月,1例持续PR 4个月,小剂量美罗华起效时间、缓解情况与标准剂量无显著差异。Provan等[7]回顾分析小剂量利妥昔单抗(100 mg/周,连续4周)治疗11例免疫性血细胞减少,其中慢性ITP 7例。4例CR,其中2例血小板计数在首次用药后即升高。血小板升至最高点的时间为6～12周。1例患者随访至6个月时仍CR,但随后失访,其他3例CR患者随访7～14个月,仍维持缓解。本研究4例患者中3例有效,总有效率(OR)达75%,但因病例数太少,仍待进一步观察证实。

利妥昔单抗的不良反应大多是与输注相关或由细胞因子释放导致的,如发热、寒战、头晕、头痛、恶心、呕吐、窦性心动过速、瘙痒、荨麻疹、咽喉发紧(但不伴呼吸困难)、短暂的低血压等,但均程度较轻,减慢滴速或暂停输注一般即可恢复,大多不需中断治疗[7]。不良反应多在初次输注利妥昔单抗时出现,在随后的输注过程中发生率会大大减少。Stsai等[4]研究25例难治性ITP患者,其中18例患者出现了输注相关的不良反应,包括发热、寒战等,但症状均短暂轻微,不需要中断治疗。仅1例输注中发生了重度寒战,经调整输注速度后消失。多数研究认为利妥昔单抗具有良好的耐受性。本研究4例患者未观察到不良反应。

综上所述,利妥昔单抗为治疗难治性特发性血小板减少性紫癜提供了一条新的途径,由于临床样本量太小,低剂量利妥昔单抗治疗ITP的疗效与标准剂量利妥昔单抗的疗效是否相似仍待研究。

1 Pasila B,Bussel JB.Refractory immune thrombocytopenic purpra：current strategies for investigation and management[J].Br J Haematol,2008,143(1)：16-26

2 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社,2007：172-176.

3 周晋,黄河.血液内科学[M].1版.北京：人民卫生出版社,2009：156-169.

4 Stasi R,Pagano A,Stipa E,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2001,98(4)：952-957.

5 Braendstrup P,Bjerrum OW,Nielsen OJ,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Am J Hematol,2005,78(4)：275-280.

6 Zaja F,Battista M L,Pirrotta M T,et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Haematologica,2008,93(6)：930-933.

7 Provan D,Butler T,Evangelista ML,et al.Activity and safety profile of low-dose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults[J].Haematologica.2007,92(12)：1695-1698.