奥沙利铂及羟基喜树碱分别联合卡培他滨治疗晚期大肠癌

代环宇 孙步彤 卢振霞

(吉林大学中日联谊医院肿瘤血液科,吉林 长春 130033)

大肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一,近年来,我国大肠癌发病率和病死率均呈上升趋势。据世界卫生组织(WHO)报道[1],我国大肠癌病死率2005年比1991年增加70.7%,年均增加4.71%。大肠癌的治疗主要是以手术切除为主的综合治疗,但是根治性手术切除率不足5%,有50%的患者在术后5年内出现复发或转移。因此,全身化疗在晚期大肠癌患者的治疗中居重要地位。目前大肠癌以含铂类药物方案(FOLFOX)或含喜树碱类药物方案(FOLFIRI)为一线或二线的标准化疗方案,而作为二线化疗方案治疗进展期大肠癌,有效率仅分别为21.1%和14.1%[2],本研究通过观察和分析奥沙利铂及羟基喜树碱分别联合卡培他滨治疗晚期大肠癌的2组方案,比较其临床疗效和不良反应,寻找晚期大肠癌治疗的最佳的化疗方案,以期对临床治疗有所帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2002年1月—2008年2月我院收治的转移性或复发性晚期大肠癌患者41例,随机分为2组,其中A组18例,B组23例。临床分期采用美国癌症联合委员会(AJCC)大肠癌TNM分期系统(AJCC癌症分期手册2002年版)。患者入选标准：(1)经病理学检查确诊,并具有客观病灶作为观察和评价的指标;(2)无化疗禁忌证,无外周感觉神经疾患;(3)预计生存期＞3个月;(4)复治患者距末次化疗时间间隔＞4周。2组基线临床特征无显著差异,具有可比性。见表1。

研究获得我院伦理委员会审批通过,所有受试者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 A组为奥沙利铂+卡培他滨方案治疗组,B组为羟基喜树碱+卡培他滨方案治疗组。

A组：奥沙利铂(L-OPH)130 mg/m2,静脉滴入2 h,d1;卡培他滨(Xeloda)1000 mg/m2,早晚2次口服,d1-14,每3周为1个疗程,至少2个疗程。B组：羟基喜树碱(HCPT)10 mg◦d-1,静脉滴注3 h,d1-5,卡培他滨(Xeloda)1000 mg/m2,早晚 2次口服,d1-14,每3周为1个疗程,至少2个疗程。

辅助治疗：化疗前常规应用5-羟色胺3受体拮抗剂(5-HT3)止吐,白细胞低于3×109◦L-1者给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。出现腹泻症状时即口服易蒙停,必要时给予奥曲肽等。

1.3 疗效评价 采用世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评价标准。完全缓解(CR)：肿瘤全部消失,至少维持4周。部分缓解(PR)：肿瘤两径的乘积至少减少50%,且至少维持4周。病情稳定(SD)：肿瘤体积未发生明显变化即两径的乘积减少50%以下或增大 25%以下,无新病灶出现。病变进展(PD)：肿瘤两径的乘积增大25%以上,或出现新病灶。效果评价：有效率(RR)：(CR+PR)/总的病例数;获益率(CBR)：(CR+PR+SD)/总的病例数。

1.4 不良反应评价 按WHO抗癌药物不良反应评定标准分为Ⅰ～Ⅳ度。神经系统不良反应按LOHP专用分级标准评定：Ⅰ级：感觉异常或感觉迟钝,在下一周期前完全恢复功能障碍;Ⅱ级：感觉异常或感觉迟钝持续于整个治疗过程,但无功能障碍;Ⅲ级：长期的功能障碍。

1.5 统计学处理 所有分析应用SPSS 11.5统计学软件。计量数据组间比较采用t检验;计数数据组间比较采用χ2检验,其中2组间疗效比较采用秩和检验。取α=0.05为检验水平。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 共入选大肠癌患者。

2.2 疗效评价 A组共完成例数为22例;B组共完成例数16例,A、B组近期疗效比较无显著差异(P＞0.05)。见表2。

表1 2组治疗前临床特征比较(%)

表2 2组近期治疗疗效比较

2.3 亚组分析结果

2.3.1 有效率与大肠癌原发部位的关系 结肠癌患者总例数23例,可评价例数21例;直肠癌患者总例数18例,可评价例数17例,2组疗效比较无显著差异(P＞0.05)。见表3。

2.3.2 有效率与大肠癌转移部位的关系 肝转移患者19例,可评价例数 18例;肺转移患者 5例,可评价例数4例;其他部位转移可评价例数27例,其疗效比较无显著差异(P＞0.05)。见表4。

2.3.3 有效率与大肠癌初、复治的关系 初治患者13例,可评价例数12例;复治患者28例,可评价例数26例,其疗效比较有显著差异(P＜0.05)。见表5。

表3 有效率与大肠癌原发部位的关系

表4 有效率与大肠癌转移部位的关系

2.4 不良反应 A组可评价不良反应22例,B组可评价不良反应16例,所有患者均未发生严重不良事件,A、B两组神经毒性不良反应发生率分别为54.5%和6.3%,2组比较无显著差异(P＜0.05),其他不良反应发生率均无显著差异。见表6。

表5 有效率与大肠癌初、复治的关系

表6 2组化疗过程中不良反应比较(n)

2.5 随访结果 治疗后对2组患者随访1年以上。生存时间从化疗开始之日计算。其中A组中位肿瘤进展时间(T TP)6.9个月,中位无进展生存期(PFS)6.9个月;B组中位TTP 7.4个月,中位PFS 7.4个月。2组差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨 论

大肠癌是常见消化系统恶性肿瘤,目前静脉持续滴注5-氟尿嘧啶(5-FU)仍为大肠癌常用治疗方法,而卡培他滨是一种氟尿嘧啶前体药物,在肿瘤部位转化为去氧氟尿苷(5＇-DFUR)后通过胸苷酸磷酸化酶(TP)催化代谢为5-FU。因肿瘤组织中有高活性的TP,而正常组织中TP含量极低,因此卡培他滨可以选择性杀伤肿瘤细胞,而对正常组织的损害轻微,故有良好的抗肿瘤作用及较小的不良反应是卡培他滨作为静脉输注5-FU替代品的应用基础[3]。

奥沙利铂(L-OHP)单药一线和二线用于治疗晚期大肠癌的有效率分别约为20%及10%,联合5-FU有效率在28%～53%,肾功能毒性较顺铂明显减小,用于术后大肠癌的辅助化疗及晚期大肠癌的一线及二线治疗[4]。近年来FOLFOX4是晚期大肠癌的主要化疗方案,而用口服卡培他滨联合奥沙利铂一线治疗晚期大肠癌的临床研究也一直是全球关注的热点。在本研究中,2组有效率差异无统计学意义,因此,可以认为奥沙利铂或羟基喜树碱分别联合卡培他滨在治疗转移性或复发性晚期大肠癌的作用相当。

2组的不良反应主要为神经炎和手足综合征,多为轻度,患者可耐受。奥沙利铂突出的不良反应是可逆性的神经毒性不良反应,表现为长时间持续的手指或足趾感觉异常,尤其是存在冷刺激时明显。用药期间避免冷刺激,注意保暖,延长静滴时间至6h,加用激素及B族维生素,可减轻周围感觉神经毒性不良反应的发生。对于已患有基础神经病变的患者,应选择以羟基喜树碱为主的联合方案。与奥沙利铂组相比,羟基喜树碱组不良反应主要是消化道反应,羟基喜树碱组患者的腹泻发生率(68.8%)接近奥沙利铂组(36.4%)的2倍,但2组差异尚无统计学意义。考虑到本组病例数较少,对于有基础肠道功能障碍的患者,特别是术后肠功能紊乱的病人,建议应以奥沙利铂为主的联合方案化疗更为安全。

1 郑树.结直肠肿瘤—基础研究与临床实践[M].北京：人民卫生版社,2006：3-4.

2 Rothenberg ML,Oza AM,Bigelow RH,et al.Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluo rouracil-leucovorin：interim results of a phaseⅢ trial[J].J Clin Oncol,2003,21：2059-2069.

3 向作林,吴铮,曾昭冲,等.卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效观察[J].中国临床医学,2004,11(3)：386-387.

4 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社,1999.395.