1-甲基-4-哌啶酮的合成工艺改进

2010-08-28姜明东肖峰魏金芹王明磊

天津化工 2010年1期

关键词：哌啶二氯甲烷甲苯

姜明东，肖峰，魏金芹，王明磊

（烟台只楚合成化学有限公司，山东烟台 264002）

·科研与生产·

1-甲基-4-哌啶酮的合成工艺改进

姜明东，肖峰，魏金芹，王明磊

（烟台只楚合成化学有限公司，山东烟台 264002）

改进1-甲基-4-哌啶酮的合成工艺，将成品（99%以上）总收率从原来的50%提高到78.5%。反应时间缩短，甲苯、盐酸等原料消耗降低。提纯后釜底没有固体残留物，极易清洗，有利于工业化生产。

哌啶酮；迈克尔加成；迪克曼环和；脱羧

1-甲基-4-哌啶酮广泛应用于镇痛、消炎、抗组胺、抗心率失常、抗精神病、抗肿瘤药物的合成，是一种前景看好的中间体。本文以工业化应用为前提对影响1-甲基-4-哌啶酮合成的条件进行了改进，获得了较为理想的合成工艺参数，此改进工艺已在烟台只楚合成化学有限公司得到应用，年增产值200万元，效益显著。

1 实验部分

1.1 原料

甲胺甲醇溶液，丙烯酸甲酯，甲醇钠甲醇溶液，甲苯，二氯甲烷，浓盐酸，氢氧化钠溶液。

1.2 反应原理

1.2.1 Mchael加成

1.2.2 Diechmann环和酸化脱羧中和

1.3 实验步骤

1.3.1 加成产物的合成

在100 mL的四口烧瓶中加入0.21 mol的丙烯酸甲酯，在冰浴下滴加0.1 mol的甲胺甲醇溶液，滴完后在30℃下反应，GC分析产物含量不再变化，即反应完毕。浓缩后得粗品20.244 g含量98%的加成产物，收率为97.73%。

1.3.2 哌啶酮的合成

在100 mL的四口烧瓶中加入40 mL甲苯（化学纯），在回流状态下向其中滴加10.8 g（0.059 mol）的甲醇钠甲醇溶液，滴加过程中伴有甲醇甲苯混合物采出。待无混合物馏出后，补加适量甲苯，升温至110℃，滴加11.19 g（0.054 mol）加成产物，滴加过程伴有甲醇甲苯混合物采出，滴加完毕后，在100～105℃反应4 h，TLC检测反应结束，降温至30℃，然后加入20 mL浓盐酸，洗涤，分层，然后分别加入10 mL和5 mL浓盐酸洗涤甲苯层，合并酸层加热脱羧，脱羧时采出混合物，采完后全回流，回流温度108℃，回流3 h，反应完全，降温至30℃，用30%的氢氧化钠溶液中和至pH=12～13,然后用二氯甲烷萃取，第一次45 mL，第二次和第三次各25 mL，第四次10 mL，合并二氯甲烷层提纯，得4.93 g哌啶酮，GC分析含量99.52%，卡尔费休测得水分含量0.14%，收率为80.32%。

两步总收率为78.5%。

2 合成工艺的改进

2.1 原料配比的确定

2.1.1 加成反应

本反应的丙烯酸甲酯过量，但丙烯酸甲酯用量太多，会产生一定的副产物，同时造成浪费。甲胺的甲醇溶液其他反应条件相同，改变甲胺与丙烯酸甲酯的比例考察原料配比对反应的影响，实验结果见图1。

图1

由图1可见，丙烯酸甲酯用量增大，在一定范围内有利于提高反应的收率，但配比太大会造成丙烯酸甲酯的浪费，同时在工业生产上造成反应釜体积过大，在提纯加成产物的时候造成能源的浪费，原来原料配比∶n（丙烯酸甲酯）∶n（甲胺）=2.2∶1，经实验确定适宜的配比为∶n（丙烯酸甲酯)∶n（甲胺）=2.1∶1。

2.1.2 环和反应

本反应甲醇钠作为催化剂，和加成产物的配比，在工业化生产上决定了三废的量和后续原料的消耗，是整个合成工艺的关键。原来原料配比n（甲醇钠）∶n（加成产物）=1.25∶1经实验考察，确定n（甲醇钠）∶n（加成产物）=1.1∶1。

2.1.3 脱羧反应

在本反应中，浓盐酸的作用是中和甲醇钠，使环和产物成盐，同时调节pH以利于脱羧反应的进行，但浓盐酸的量过多，会造成浪费，同时在反应的时候氯化氢挥发，造成环境污染，而且使后续中和时氢氧化钠的消耗量增大，增加了三废的量。原来的n(浓盐酸）∶n（加成产物）=5∶1，经实验考察，确定n（浓盐酸）∶n（加成产物）=4.5∶1。

2.1.4 萃取

脱羧产物在用氢氧化钠中和后，需用二氯甲烷将哌啶酮粗品从水相里萃取至二氯甲烷相里。原来的配比n（加成产物，mol）∶V（二氯甲烷，mL)=1∶1900,二氯甲烷分三次加入。为减少二氯甲烷的用量，同时也减少蒸馏二氯甲烷时的能源消耗，我们确定n（加成产物，mol）∶V（二氯甲烷，mL）=1∶1700，分四次加入，经GC分析萃取相里哌啶酮的含量，效果明显，收率有小幅提高，如表1对比所示。

表1 两种装置收率对比

2.2 环和反应中溶剂的量

在环和反应中，甲苯有两个作用，一是作为溶剂；二是作为共沸剂将反应体系里的甲醇夹带出来，使反应向右进行。因此甲苯的使用量是整个工艺中一个重要的参数。但量大的话，反应釜体积增大，在回收时能源浪费严重；而量少的话，反应收率低，且容易造成反应釜蒸干，酿成事故。经实验确定∶V(甲苯）∶V（加成产物）=6∶1。

2.3 脱羧反应时间

在脱羧反应时，反应时间过长会导致哌啶酮结焦，但由于反应体系里有无机盐存在，且溶液为强酸性，故不能用GC分析来跟踪反应的进行，传统上是用三氯化铁溶液是否变色来鉴定反应是否完全，但此法略显粗糙，故弃之不用。我们取一定量脱羧液，采用30%的氢氧化钠溶液中和至pH=12～13，然后用TLC分析，用此法分析虽有滞后，但相对其他中控方法仍有其优越性。由图2可见，经此种中控方法分析，原来反应时间为4 h，现缩短为3 h。