结核性脑膜脑炎的临床及影像学特点(附 1例报道及文献复习)

杨 杰, 曾 进, 周芝文, 李国良, 杨晓苏

结核性脑膜脑炎是由结核杆菌引起的脑膜及脑实质非化脓性炎症,常继发于粟粒性结核或其他脏器结核病变。主要病理变化是在软脑膜、蛛网膜及脑实质有结核结节形成,病灶周围有炎症和纤维蛋白性渗出物,并有干酪样坏死。典型病例诊断相对容易。但是由于其发病形式的多样化和多种多样的伴随症状常影响该病的及时、正确诊断。漏诊误诊问题严重。本研究通过对 1例结核性脑膜脑炎患者的临床及影像学表现的分析,并结合相关文献复习以加强对该病的认识。

1 病例资料

患者,女,45岁。因左肘关节、右膝关节疼痛 2月,头晕、头痛半月于 2008年 12月 15日入住中南大学湘雅医院神经内科。患者于 2008年 10月中旬开始逐渐出现左肘关节及右膝关节疼痛,持续性,开始活动是明显,随后疼痛可有所缓解。无红肿,疼痛与天气无关。夜间睡眠时感身体发烫,未行体温测定。偶有出汗。于 11月底在当地中医院就诊,按风湿性关节炎服中药治疗,但症状并无改善。并出现头晕、头痛。头晕呈发作性,有视物旋转,头痛为顶枕部胀痛。每次持续约数分钟至数小时后自然缓解。伴恶心,呕吐两次,非喷射性。夜间睡眠差。于12月中旬于当地人民医院就诊,行头部 MRI示颅内多发病灶。起病以后患者精神、体力差,饮食欠佳,体重下降 5kg。查体:神清语利,颅神经(-),颈无抵抗,四肢肌力、肌张力正常,双侧霍夫曼征(+),腱反射亢进,右踝阵挛(+)。布氏征、克氏征(+),感觉检查及共济运动检查正常。右手腕部可见一 2×2cm肿块,质较软,可活动,无红肿。左侧乳房外上象限可扪及一 2×3cm大小肿块,质较硬,可活动。左腋窝可扪及多个肿大淋巴结。腰穿 CSF压力100mmH2O,无色,革兰染色、抗酸染色及墨汁染色均为阴性,细胞总数 90×106/L,白细胞数 4×106/L,蛋白 0.72g/L(正常值 0.15～0.45g/L),葡萄糖3.15mmol/L(正常值 2.5～4.4mmol/L),氯 118.9 mmol/L(正常值 120～130mmol/L),腺苷脱氨酶 3.9 U/L(正常值 0～8U/L),IgG 3.96g/L(正常值 ＜0.03 g/L),IgM 8.3mg/L(正常值 ＜6.94mg/L),CSF抗HIV抗体阴性,CSF梅毒抗体阴性,CSF结核及寄生虫抗体阴性。肿瘤标记物检查未见异常。血清结核抗体检查阴性。血沉 33mm/h。结核菌素实验阳性。2008年 12月 15日头部 MRI示脑干、小脑及幕上脑实质可见多个大小不一结节呈长 T1稍长 T2信号改变(见图1～图4)。部分有轻度水肿。增强扫描可见部分结节强化。2008年 12月 19日肺部 CT示双肺弥漫粟粒点状影,部分有融合,呈毛玻璃样。右腕关节肿块活检示肉芽肿性炎,考虑结核(见图9)。左乳肿块活检示纤维腺瘤并腺病,部分腺上皮增生活跃。患者入院后行体温监测确实有午后低热现象。根据患者临床及影像学改变结合实验室检查考虑患者为结核性脑膜脑炎。给予抗结核治疗。两月后随访患者病情明显改善。精神饮食好。体重增加 2kg。2009年 2月 10日复查头部 MRI颅内病灶较前明显减少(见图5～图8)。

2 讨 论

2.1 结核性脑膜脑炎的流行趋势 目前由于耐多种药物型结核病的流行、艾滋病病毒的感染及贫穷等多种因素的影响,结核病发病率呈日益回升的趋势。中国是全世界 10个结核病高发国家之一,结核感染率高达全部人口的 44.5%[1]。且高耐药率和耐多药菌株不断扩散,使得结核病的控制日趋困难。TBM的发病率占结核杆菌感染的 1%左右,其作为肺外结核中的重症结核病,其危害正日益明显。研究显示,和 TBM发病最相关的因素是年龄,据统计在结核的高发地区,0～4岁 TBM的发病率明显高于其他年龄组[2],在结核病的低发地区,TBM更多见于成人。已经明确的危险因素有酗酒、糖尿病、恶性肿瘤和近期糖皮质激素的应用[3]。

2.2 结核性脑膜炎发病机制 目前,人们对TBM细胞水平的发病机制仍然了解很少。但形成干酪化肉芽肿性感染是最基本的形式。在宏观水平上,结核杆菌弥散到中枢神经系统内造成病理损害,这和中枢神经系统肉芽肿感染的作用相伴行,在目前已知的机制下造成中枢神经系统的病理改变。在微观水平上,有细胞免疫和体液免疫机制参与疾病的发展和控制。TBM第一步是结核杆菌首先种植在脑膜和脑实质,形成一些小的软膜下或室管膜下的病灶,这些病灶称为 Rich病灶。随后 Rich病灶破裂进入蛛网膜下腔。如果得不到及时的治疗,将会发展成严重和不可恢复的神经病理损害。

2.3 临床表现 TBM的发病形式多种多样,可以是缓慢的进行性智力减低、单个脑神经麻痹、癫痫发作、肌张力增高、单瘫、偏瘫、四肢瘫等形式发病;也可以是突然的高热、头痛、脑脊液类似化脓性脑膜炎的形式发病。同时也可出现全身结核中毒症状,如午后低热、盗汗、消瘦等表现。如果是通常所见的典型病例确诊相对容易。但往往很多患者起病后并没有一种症状能预示 TBM的诊断。从上述众多症状也可见没有那一种症状是 TBM所特有的。当患者出现上述表现后也不一定会立即想到此病。澳大利亚的一项研究表明,在入院时只有 36%的 TBM患者被医生考虑到了该诊断的可能性,只有 6%得到了及时治疗[4]。国内李奇志等[5]报道一组 2岁以下TBM 32例,其中误诊 26例,误诊率高达 81.2%,大多误诊为化脓性脑膜炎、肺炎等,误诊时间 7～10d。由此可见其误诊是普遍的。从本例患者的临床表现看就极为不典型。症状轻,以头晕、头痛为主要症状。结核中毒症状也不明显,仅感觉夜间发热,偶有出汗。就临床上看很难联想到 TBM。

2.4 影像学检查

2.4.1 头部 CT检查 头部 CT检查是 TBM诊断的重要手段。CT改变的基本特征,可从影像学上将其分为渗出、大动脉炎和结核病灶为主的 3大基本类型,即结核性脑膜炎的 CT征象主要有梗死灶、脑积水、蛛网膜下腔渗出、白质水肿、结核瘤、钙化、局限性脑炎及空蝶鞍征等,若同时有梗死、积水、钙化等发生时,早期做出结核性脑膜炎的诊断是可能的[6]。上述异常 CT征象 2～3种同时出现时结核性脑膜炎的诊断比较确定。

2.4.2 头部磁共振(MRI)检查 MRI对脑部结核病变的显示率较 CT敏感,能观察到 CT不能或不易观察到的部位,对于视交叉、脑干及其周围、颞叶等部位的病变显示出优越性,能显示早期或较小的病灶。其具体可有以下表现:(1)脑池、裂变窄,增强后可有增强效应;(2)单或双侧脑室不同程度的脑积水,脑室周围有不同程度的脱髓鞘改变;(3)脑梗死及脑出血;(4)脑沟变窄变浅;(5)单或多个脑结核瘤。对于结核瘤,病变初期以炎性反应为主,组织病理学上主要是炎性细胞的浸润,MRI表现为等 T1或略长 T1、长 T2信号,病灶直径 5～15mm。Gd-DTPA增强扫描呈小结节强化,少数呈厚壁小环状强化。成熟的结核瘤包膜在 MRI上可呈等或略长 T1、等或略长 T2信号。脑粟粒样结核[7]常有多发性小的脑实质肉芽肿,多会产生病变周围一定的水肿和对比强化。较大的结核瘤在开始没有强化,但随着时间的推移,强化逐渐明显。以往提到“靶征”作为结核瘤的特征性表现。但近来有文献指出“靶征”作为结核瘤的特征性表现缺乏特异性[8]。本例患者就诊主要原因是头部 MRI改变,其 MRI显示脑干、小脑及幕上脑实质可见多个大小不一结节呈长T1稍长 T2信号改变。部分有轻度水肿。增强扫描可见部分结节强化。此改变与报道的脑结核影像改变相符。也是该患者的主要影像学改变。

2.4.3 肺部影像学检查 TBM为继发性,原发灶多位于肺部,少数在肠道。因此肺部检查是必不可少的。即使肺部影像学检查阴性也不能就此排除。本例患者肺部 CT扫描双肺弥漫粟粒点状影,其影像改变不能排除结核。

2.5 血生化及脑脊液检查 外周血象改变对结核的诊断无意义。血沉可增快,但无特异性。血清结核抗体检查可呈阳性。脑脊液(CSF)是能够直接反映中枢神经系统病理变化的标本。如果在 CSF中检测出结核杆菌及其特异性标志物、某些与结脑密切相关的标志物或指标等,则能够为临床诊断结脑提供诊断依据[9]。临床医生可根据脑脊液常规生化细胞学检查辅助诊断。典型脑脊液改变为三高两低,即压力高、白细胞较高、蛋白高,糖和氯化物降低,对临床表现不典型而又具有结核中毒症状如午后低热、盗汗、消瘦等的可疑患者,要密切观察病情变化,如有出现中枢神经系统症状,即使脑脊液检查正常,也不应放弃。另外,CSF免疫球蛋白测定,结脑时脑脊液 IgG明显升高,TBM患者 CSF中以 IgG和 IgA增高为主,IgM亦增高。此与病毒性脑炎及化脓性脑膜炎有区别。故 CSF中 IgM测定有助于TBM诊断[9]。此外,腺苷脱氨酶活性测定,TBM患者的脑脊液大多数腺苷脱氨酶的活性高于正常,可作为早期诊断的协助应用。Gautam等[10]用基于Berthlot反应的方法检测 CSF-ADA,以 6.97U/L为取舍点,其诊断结脑的敏感性和特异性分别为85%、88%。本例患者腰穿压力正常,白细胞及葡萄糖含量均正常,蛋白略高,氯化物稍低。IgG增高明显,IgM稍高。腺苷脱氨酶正常。从 TBM典型的脑脊液改变看该患者并不符合。但其并非完全正常,部分指标的变化虽然轻度异常但仍与 TBM脑脊液改变有一致性。在考虑到该病时,只要出现了相应指标改变就应该重视,并且动态观察。

2.6 诊断 目前,TBM在临床上并非少见。由于其表现形式多样化,漏诊误诊现象不少见。给患者带来极大不良影响。因此临床上对于 TBM的诊断应予以重视。该病诊断应从病史、临床表现、影像学、实验室检查等几个方面综合诊断。且 CSF标本和颅脑影像等是必不可少的检查。对于极不典型而又高度怀疑的患者更应多方面分析。详细询问病史,仔细体查,反复实验室检查注重动态观察。甚至可行诊断性抗结核治疗,从疗效反过来证实诊断。从本例患者诊断来分析。其病史简单,无前驱症状,临床表现少,仅出现头晕、头痛。结核中毒症状不明显。头部及肺部影像学改变是其主要特点,比较符合 TBM改变。从血液生化及脑脊液检查看也属于不典型者。仅有少数脑脊液生化指标轻度异常。并不完全支持结核诊断。而根据患者左乳发现肿块,肺部弥漫性病变,颅内多发病灶伴有低热,又极易联想到转移瘤。但左乳肿块活检后并不支持肿瘤诊断。而右腕关节肿块行活检后证实其为肉芽肿性炎,考虑结核。综合患者影像学及生化指标改变排除肿瘤、脱髓鞘疾病后诊断为 TBM。行抗结核治疗后病情明显好转。由本例病例可看出其临床表现与脑脊液生化指标的改变与 TBM相关改变差异较大。如仅通过此两者很难得出 TBM的诊断。可见 TBM的诊断往往是综合诊断。对于不典型病例需全面检查,综合分析。即使脑脊液检查并不符合 TBM改变也不能就此排除诊断。脑脊液镜下发现或培养出结核杆菌是诊断金标准。对于以颅内多个结核瘤为主要表现的 TBM需考虑与转移瘤、胶质瘤、脱髓鞘等疾病鉴别。后者多会其他生化指标的改变或是临床表现的差异。

2.7 治疗与展望 TBM一经诊断就应尽早开始有效抗结核治疗。其发生、发展过程及其预后不但与积极的抗痨治疗有关,而且与自身对结核杆菌的免疫防御能力有关[11]。对抗痨药物致肝脏损害的过度担心是许多患者得不到及时治疗的原因之一。在临床上,需要注意的是结核杆菌对肝脏的直接损害以及其造成的败血症均可以引起患者出现肝功能异常和黄疸。药物本身引起的严重肝脏损害比例较小。抗结核治疗原则是不间断长期治疗。关于疗程,有认为不少于 2年者,多数医生认为可略缩短至 1年 ～1年半。采用 4种药物联合治疗。目前大家公认异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是 TBM开始治疗的最佳方案。结核性脑膜脑炎在治疗时常出现暂时性的病情恶化[12],据报道发生率在 30%左右。主要是治疗过程中出现颅内病灶一过性的增大和脑水肿加重[13],发生机制不明。临床上应该对这种现象保持高度的警惕,出现时不能盲目的判定治疗无效和排除颅内结核感染的诊断,加用激素和脱水治疗后继续观察是必要的。目前国际上对结核病的治疗正变得越来越积极,而在我国,TBM发病形式的多样性和危害远远没有引起临床医生的高度重视,过度的强调寻找证据往往为患者失去好的治疗时机,我们应该加强对该病的认识和及早开始诊断性治疗才是挽救患者生命的关键。

图1 轴位 T1 WI显示脑实质内多个大小不一点状长 T1信号

图2 轴位 T2WI显示脑实质内多个 大小不一点状稍长 T2信号

图3 注入 Gd-DTPA后显示呈小结节强化

图4 注入 Gd-DTPA后显示呈小结节强化

图5 复查片,轴位 T1WI示异常信号灶较前减少

图6 复查片,轴位T2WI示异常信号 较前减少

图7 复查片,强化异常信号灶较前减少

图8 复查片,强化异常信号灶较前减少

图9 HE,×100示干酪样坏死及郎罕氏巨细胞

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