东菱迪芙治疗吉兰-巴雷综合征的临床观察

邓 晖, 金 涛, 杨 宇, 吴 江

吉兰-巴雷综合征 (Guillain-Barre Syndrome,GBS)是发生在周围神经系统的自身免疫性疾病,其病理改变主要以周围神经髓鞘脱失、轴索损伤,伴有神经周围大量的淋巴细胞浸润,导致患者出现四肢对称性迟缓性瘫痪、可伴有四肢末梢感觉减退,重者可累及颅神经和呼吸肌,神经电生理检查可发现周围神经损害,出现神经传导速度下降、潜伏期延长、波幅降低等。随着髓鞘的再生,周围神经系统损害逐渐恢复正常,患者临床症状逐渐好转,而周围神经髓鞘再生的速度则直接影响着疾病的预后。许多研究表明,受损伤的周围神经处有大量的纤维蛋白沉积,清除神经周围的纤维蛋白可有效的促进髓鞘再生。为观察血浆中纤维蛋白原含量对周围神经髓鞘再生的影响,本文对我院 2007年 12月至 2009年 4月间收治的部分吉兰-巴雷综合征患者,应用东菱迪芙进行治疗,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 全部吉兰-巴雷综合征患者均为吉林大学第一医院住院患者,符合 Asbury[1]制定的 GBS诊断标准,入选 27例中,男 16例,女 11例,随机分为 2组,东菱迪芙治疗组 12人,对照组 15人,两组病例年龄、性别比较,差异无显著性。

1.2 治疗方法 东菱迪芙治疗组和对照组入院后均给予丙种球蛋白 0.4mg/kg·d,共 5d。治疗组在获得患者知情同意后,在发病 2W内,给予东菱迪芙治疗,首次剂量为 10u静脉滴注,此后隔日复查凝血常规及血、尿、便常规,如纤维蛋白原 ＞100mg/dl,且无活动性出血,即给予东菱迪芙 5u静脉滴注,共用药 7次。

1.3 观察指标 应用 Hughes[2]评分标准对患者入院时及 30d、90d、180d时神经功能进行评分,分为 0～6分,0分:正常;1分:患者有轻微的症状和体征,但不影响正常工作;2分:可无搀扶下行走 5m;3分:搀扶下可行走 5m;4分:被迫卧床;5分:呼吸肌无力,需要辅助通气;6分:死亡。全部患者在入组当日、入组 15d时行血浆纤维蛋白原含量检测,东菱迪芙组用药后,隔日复查一次血浆纤维蛋白原含量。神经电生理:患者入院 10d内进行首次神经电生理检测,并在发病后 1、3、6m时复查神经电生理。运动神经选择:正中神经、尺神经、胫后神经、腓总神经,记录参数:记录复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP),运动传导速度(motor conduction velocity,MCV);感觉神经传导检测采用顺向法,表面电极刺激、针电极记录。神经选择:正中神经、尺神经,记录参数:感觉神经动作电位波幅(sensory nerve action potential,SNAP)、感觉传导速度(sensory conduction velocity,SCV)。

2 结 果

2.1 一般情况 治疗组共 12例,其中男 7例,女 5例,平均年龄 32.14±18.31岁;对照组共 15例,男 9例,女 6例,平均年龄 30.13±15.78岁,治疗组入院时 Hughes评分为 3.21±1.01分,对照组入院时 Hughes评分为 3.40±1.18分,两组患者性别、年龄及入组时 Hughes评分比较,差异无显著性。

2.2 东菱迪芙治疗组与对照组治疗前后血浆纤维蛋白原(mg/dl)含量比较 两组患者在基线时血浆中纤维蛋白原含量比较,差异无显著性(P=0.6747),对照组患者在 15d时血浆中纤维蛋白原含量较基线时增加,但差异无显著性(P=0.1147),东菱迪芙治疗组血浆中纤维蛋白原含量在 15d时明显低于治疗前及对照组(P值 ＜0.001)。

2.3 东菱迪芙组与对照组不同时间点 Hughes评分比较 两组患者在入组时 Hughes评分无明显差异(P=0.6816)。东菱迪芙组在发病后 30d、90d时,Hughes评分与对照组比较差异无显著性(P值分别为 0.5280和 0.1023);东菱迪芙组在 180d时,Hughes评分与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。

2.4 东菱迪芙组与对照组不同时间点神经电生理比较 两组患者运动神经复合肌肉动作电位比较 27例患者神经电生理改变均符合 Hadden等[3]提出的 AIDP电生理诊断标准,两组患者感觉神经SNAP及 SCV治疗前后均无明显差异。在发病后10d内、30d、90d、180d,神经电生理检查显示右正中神经、右尺神经、右胫神经、左胫神经复合肌肉动作电位两组未见有肯定差异(P＜0.05认为有统计学意义)。

表1 东菱迪芙组与对照组血浆中纤维蛋白原(mg/dl)含量比较

表2 东菱迪芙治疗组与对照组Hughes评分比较

表3 东菱迪芙组与对照组运动神经复合肌肉动作电位比较

表4 东菱迪芙治疗组与对照组运动神经传导速度比较

3 讨 论

本研究发现东菱迪芙治疗组患者经过 15d治疗后,血中纤维蛋白原含量较对照组明显下降,东菱迪芙治疗组在治疗早期(30d内),Hughes评分和神经电生理与对照组比较差异无显著性,发病后 90d时,东菱迪芙治疗组神经电生理检查发现其运动神经传导速度较对照组恢复得更快,并一直持续到发病后的 180d,同时 Hughes评分与对照组比较更低,提示低水平的纤维蛋白原可能促进了患者快速康复。研究发现,无效的髓鞘再生不是因为髓鞘缺乏再生的能力,而是由于髓鞘周围的环境不利于再生。在周围神经损伤和修复的过程中,细胞外基质发挥着重要的作用,并且影响神经元和雪旺氏细胞的生物学功能。许多刺激雪旺氏细胞增殖和髓鞘合成的信号分子来源于细胞外基质蛋白,如层粘连蛋白和整合素受体,神经损伤后,纤维蛋白原从血管中漏出,改变了细胞外基质的组成,可能影响了髓鞘的再生。在脱髓鞘损伤的病理改变中大量的纤维蛋白沉积异常突出,而正常情况下神经系统中检测不到纤维蛋白。多发性硬化时,发生在细胞炎症反应之前的血管通透性改变导致血浆纤维蛋白原渗漏,随着血脑屏障持续性的破坏,大量纤维蛋白原持续渗漏并形成纤维蛋白,改变了细胞外基质的成分,导致神经轴突脱髓鞘,并抑制雪旺氏细胞分化,阻碍神经轴突的再髓鞘化,从而阻碍周围神经的髓鞘再生。对坐骨神经进行的免疫组化研究发现,纤维蛋白沉积与神经变性存在时间和空间上的相关性,而纤维蛋白的清除则与神经再生相关[4～13]。缺乏 tPA或纤溶酶原的大鼠,其轴索损伤加重,而神经纤维中上调的 tPA可促进神经的恢复[12]。行为学研究也发现,缺乏tPA的大鼠其神经功能恢复时间延长.免疫组化研究进一步证实 tPA缺乏的大鼠其神经损害更为严重[14]。应用药物清除纤维蛋白原,则可减轻 tPA缺陷大鼠或纤溶酶原缺陷大鼠的轴索损伤,提示由 tPA介导的纤维蛋白溶解在神经损伤后的修复中发挥着保护性的作用[12]。临床研究也发现,纤维蛋白原浓度下降≥30%与持久神经功能改善显著相关(P=0.0025)[15]。本研究中,东菱迪芙治疗组治疗前后血中纤维蛋白原含量下降了 42%,提示血浆中纤维蛋白原含量下降可能促进了患者神经功能的恢复。

东菱迪芙(巴曲酶注射液)是目前世界上唯一的单组份蛇毒制剂,来源于南美具窍洞蝮蛇(Bothrops Atrox)的moojeni亚种蛇毒。巴曲酶是与纤维蛋白原亲和性最高的药物,是凝血酶的 10倍,并且体内无内源性的抑制因子,它可选择性地作用于血浆纤维蛋白原 Aα链脱去纤维蛋白肽 A(fibrinopeptide A,FPA)形成去 A肽纤维蛋白单体(desA-fibrin monomer,fibrin I),Fibrin I与不稳定的 fibrin I多聚体在体内并不形成纤维蛋白性血栓,均可被纤溶系统快速分解或被网状内皮巨噬系统所吞噬而排出体外,从而起到降低血浆纤维蛋白原浓度而抑制血栓形成的目的。本研究发现,东菱迪芙可安全、有效的降低血浆中纤维蛋白原含量,且 12例患者中无一例发生出血。血浆中低水平的纤维蛋白原可能促进了吉兰-巴雷综合征患者的神经功能恢复。

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