原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术联合放疗45例疗效观察

毕晓霞 ，潘秀花 ，邹文蕙 ，江晓聪 ，白 力 ，王 革

(1.广东省惠州市中心人民医院放疗科，广东惠州 516001；2.广东省惠州市中心人民医院放射科介入诊断室，广东惠州 516001)

原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术联合放疗45例疗效观察

毕晓霞1，潘秀花1，邹文蕙1，江晓聪1，白 力1，王 革2

(1.广东省惠州市中心人民医院放疗科，广东惠州 516001；2.广东省惠州市中心人民医院放射科介入诊断室，广东惠州 516001)

目的：研究介入治疗联合放射治疗对原发性肝癌患者的治疗效果。方法：对45例不能手术的原发性肝癌患者，先行2周期介入治疗，休息4周后开始放疗，放疗采用三维适形放射治疗，剂量45～56 Gy。结果：45例患者中，10例病情完全控制(22.2%)；16例部分控制(35.6%)；稳定7例(15.6%)；进展8例(17.8%)；死亡4例(8.9%)。结论：对原发性肝癌患者行介入后放射治疗，能够有效地控制病情，在治疗过程中运用三维适形(3D-CRT)进行放射治疗效果明显。

原发性肝癌；动脉化疗栓塞术；三维适行放疗；疗效

原发性肝癌的治疗主要以手术治疗为主，但是对于分期较晚的患者的治疗目前以经肝动脉化学性栓塞术(transcatheter arterial chemoemolization,TACE)或放疗为主，近年来介入治疗和放疗的联合应用取得了更好的疗效。本科于2006年1月～2007年12月共收治不能手术的原发性肝癌患者45例，采用介入治疗联合放疗的模式，取得较好近期疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

45 例均为2006年1月～2007年12月在本院就诊的原发性肝癌患者，年龄45～65岁，平均56.4岁。其中，男37例，女8例；29例伴有乙型病毒性肝炎及不同程度的肝硬化，18例处于病毒活跃期，3例伴丙型肝炎病毒感染，并处于病毒活跃期。所有患者均经影像学及血AFP指标确诊，排除其他恶性肿瘤转移。均符合肝癌介入治疗条件：①不能切除的原发性肝癌或患者拒绝手术；②肿瘤体积≤肝脏总体积的70%；③无门静脉主干完全堵塞；④无远处转移；⑤中性粒细胞计数＞1.5×109/L，血小板计数＞100×109/L；⑥轻度黄疸、腹腔积液、肝肾功能基本正常或SGPT、BUN、肌酐不超过正常值的1倍。

1.2 介入治疗方法

Seldinger法经皮股动脉或左锁骨下动脉穿刺，4～5 FRH、Yashiro、Cobra导管选择性插入肝动脉，DSA造影明确靶血管后，使用微导管超选择性插入靶血管，缓慢注入超液态碘化油 5～20 ml+MMC 4～10 mg+CBP 25～100 mg+E-ADM 10～30 mg＋明胶海绵颗粒或PVA颗粒混悬液，药物剂量依病灶大小确定，栓塞后造影显示大部分肿瘤血管中断即可，间隔3～4周重复1次。

1.3 放射治疗方法

TACE治疗结束后2周行CT模拟定位，仰卧位，真空袋固定，双手上举置头顶，扫描上界为横膈上4 cm，下界为第4腰椎下缘，层厚5 mm，用动脉期勾画靶区：GTV(肿瘤区)为CT增强扫描所见的肿瘤部位和范围，参考碘油沉积区域；CTV(临床靶区)包括GTV和亚临床区域，在GTV外扩4 mm。区域淋巴结无转移，CTV不包括区域淋巴结；PTV(计划靶区)则考虑呼吸运动、摆位误差及其他不确定因素。在Y轴方向由于呼吸运动关系,在模拟机上动态观察测量运动幅度，作为制定PTV的参考。一般为10 mm左右。

三维TPS计划方案的确定及评价：利用DRR工具在重建CT上观察、确定照射野大小，调整臂架、准直器和床面角度，根据需要添加适形挡块和楔形板，并确定楔形板的方向、角度，然后逐层浏览剂量分布情况，并结合DVH分段评价和比较治疗计划，选出最优方案。最优方案要考虑剂量分布与靶区适形性，靶区内剂量分布的均匀性，正常肝组织受到不同剂量照射的体积及对应的正常组织产生并发症的概率(NTCP)。治疗期间加强护肝治疗。治疗剂量46～60 Gy。

1.4 随访

治疗结束后每0.5～1个月随访1次，3年以后每个月随访1次，随访复查项目：体格检查、AFP测定、肝功能检查、X线胸片、B超或CT检查等，特别注意放射性肝炎的发生，要及时给予治疗。失随1例按死亡计。

1.5 评价标准

客观疗效评价按WHO实体瘤疗效评价标准分为完全控制(CR)、部分控制(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR 为有效率。治疗毒副反应按RTOG急慢性放射损伤分级标准进行分级、评价。

1.6 统计学方法

采用χ2检验，统计学分析软件为SPSS 10.0。

2 结果

2.1 疗效

通过对45例原发性肝癌介入治疗后进行放射治疗，患者的病情得到了有效地控制，绝大多数患者病情逐渐稳定，对于处于晚期的患者，由于病情严重，少数患者死亡。见图1。

根据图1可知，CR10例，占22.2%；PR16例，占35.6%；SD7例，占15.6%；PD8例，占17.8%；死亡 4例，占8.8%。CR+PR占58%。这组数据可以看出，介入治疗联合放射治疗能够控制并稳定原发性肝癌患者的病情，防止病情恶化。

2.2 毒副作用

治疗过程中放射性急性毒副作用发生率如下(按RTOG急慢性放射损伤分级标准)：消化系统反应(食欲下降、胃部不适、上腹疼痛等)0级10例(22.2%)，Ⅰ级26例(57.8%)，Ⅱ级9例(20.0%)，Ⅲ级0例，Ⅳ级0例；急性肝功能损伤(转氨酶升高、胆红素升高、清蛋白下降等)0级0例，Ⅰ级5例（11.1%），Ⅱ级 31 例(68.9%)，Ⅲ级 6 例(13.3%)，Ⅳ级 3 例(6.7%)；骨髓抑制（三系下降）0级 29例(64.4%)，Ⅰ级 8例(17.8%)，Ⅱ级 6例(13.3%)，Ⅲ级 2 例(4.4%)，Ⅳ级 0 例。

治疗后肝炎病毒的检测(PCR法)结果如下：11例乙肝病毒携带者中，9例(81.8%)病毒复制活跃，18例乙肝病毒活跃期患者中15例(83.3%)复制扩增倍数增加。3例丙肝病毒复制活跃的患者中1例(33.3%)病毒复制扩增倍数增加。

3 讨论

原发性肝癌发病率在全球男性中居第7位，女性中居第9位。但在国内原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，在各种肿瘤的死亡顺序中仅次于胃癌和肺癌。国内每年死于原发性肝癌的患者达30万人，约占全世界原发性肝癌死亡人数的半数以上[1]。

肝癌的治疗首选手术治疗，手术疗效较好，5年生存率为30%～50%。早期的小肝癌，5年生存率可达50%～60%。然而由于出现症状而就医的患者大部分已到中晚期。各地资料显示仅20%～25%的肝癌患者有手术可能性。非手术治疗的方法疗效都不够理想，5年生存率为10%～20%。

以前由于放射治疗技术的限制、肝脏放疗剂量计算复杂和周围敏感组织的受量无法精确显示，较少有放疗参与原发性肝癌的治疗。近年来由于计算机技术的进步带动了放疗技术的发展，放疗过程中有了治疗计划系统的参与，能够在治疗之前设计治疗计划，并能精确显示肿瘤区域及周围正常组织的受量，同时使敏感组织的保护得到了保证。

正常肝脏是放射敏感器官，属于放射晚反应组织。其放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾脏。研究表明：全肝、1/3肝、2/3肝的放疗耐受量分别为 30 Gy/3～4周、66.0～72.6 Gy/4～5 周、48.0～52.8 Gy/3～4周，全肝照射＞40 Gy时有 75%的患者会出现肝功能不全。由此可见肝脏放射耐受量主要跟照射体积和照射剂量有关。正常肝脏的照射体积越小，其放疗耐受量越高，这是肝癌三维适形放疗的基础。

肝动脉栓塞化疗 (TACE)结合放疗提高疗效的理由：①TACE使肝肿瘤在较短时间内肿瘤负荷下降，肿瘤体积缩小。但肝脏的双重供血，肿瘤内动静脉瘘，肿瘤供血的多样性及TACE后侧支循环的迅速形成使肿瘤坏死不完全，有必要辅以放疗。②残存的肿瘤细胞血供改善后，放疗敏感性的提高有利于提高放疗的疗效。③肿瘤体积缩小后，PTV亦缩小，肿瘤周围肝组织受高剂量照射的体积减小，有利于保护正常肝脏组织。④高剂量放疗可阻断门静脉供血及代偿供血，交替治疗可减少肿瘤细胞对治疗的抗拒性[2]。

本组研究过程中，笔者回顾了45例于本院接受介入联合放射治疗的患者资料，所有患者均完成治疗。根据治疗记录来看，对于肿瘤＜5 cm，且BED≥60 Gy的患者，放射治疗效果良好。笔者同时分析了在放射治疗过程中剂量和疗效的联系，结果显示，如果放疗的平均剂量在56 Gy以上，CR+PR为68.2%(15/22)，疗效较好；若平均剂量在56 Gy以下CR+PR 为 47.8%(11/23)，则治疗效果较差（P＜0.01）。 这就提醒医生在对患者进行放射治疗时，应该把握好照射剂量，根据患者的病情选择剂量，这样才能使病情得到有效的改善。病灶直径＜5 cm 者，有效率(CR+PR)为 100%(16/16)，病灶直径＞5 cm者,有效率(CR+PR)为 34.5%(10/29)（P＜0.01）。 死亡病例除失访1例不详外，1例死于病情进展，2例死于乙肝病毒复制活跃，导致肝衰竭。所以在治疗过程中，要特别关注乙肝患者的病毒检测及肝功能的保护。

国内曾昭冲[1]报道不能手术的原发性肝癌栓塞化疗和局部放疗的综合治疗疗效优于单独栓塞化疗。综合治疗组CR+PR 为 70.6%，单独栓塞化疗组为 30.9%（P＜0.01）[3]。本组患者综合治疗后的有效率(CR+PR)为58%，可能与病灶较大或病灶位置靠近后缘(与肾脏关系密切)导致剂量＜60 Gy的例数所占比例较大有关。

有资料显示适形放疗联合介入治疗不能手术的肝癌的生存率较单纯介入治疗1、2、3年生存率有明显提高，是一项值得研究的治疗模式[4]。治疗过程中需注意患者的肝功能的变化及病毒的复制情况，并在不影响正常肝脏体积受量的情况下，在周围脏器的耐受范围内，尽量提高治疗剂量，以期提高局部控制率，改善远期疗效，为不能手术的原发性肝癌患者提供一条有效的治疗途径。

[1]曾昭冲.腹盆部肿瘤放射治疗学[M].上海.复旦大学出版社，2007：241.

[2]蒋国梁.原发性肝癌的三维适形放疗[M]//马军，秦叔逵，张清媛.中国临床肿瘤学教育专辑(2007).哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，2007：388-391.

[3]Zeng ZC,Tang ZY,Fan J.et al.A comparison of chemoembolization with and without radiotherapy for unresecable hepatocellular carcinoma[J].Cancer J,2004,10(5)：307-316.

[4]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2009，14(3)：266.

A clinical study of effect of TACE combined with 3D-CRT on 45 cases of patients with primary hepatic carcinoma

BI Xiaoxia1,PAN Xiuhua1,ZOU Wenhui1,JIANG Xiaocong1,BAI Li1,WANG Ge2
(1.Department of Radiation Oncology,Central People's Hospital of Huizhou City,Guangdong Province,Huizhou 516001,China;2.Department of Radiology and Interventional Therapy,Central People's Hospital of Huizhou City,Guangdong Province,Huizhou 516001,China)

Objective：To observe the effect of transcatheter arterial chemoemblozation(TACE)combined with three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT)on human primary hepatic carcinoma.Methods：45 cases of patients with unresectable primary hepatic carcinoma enrolled into this study.All patients underwent TACE 2 courses and 3D-CRT of 45-56 Gy were performed after 4 weeks intervalof TACE.Results：There were 10 cases with CR(22.2%),16 cases with PR(35.6%),7 cases with SD(15.6%)and 8 cases with PD(17.8%)in 45 cases of patients and 4 cases died in all patients(8.9%).Conclusion：TACE combined with 3D-CRT is an effective and feasible therapeutics to patients with unresectable primary hepatic carcinoma.

Primary hepatocellular carcinoma;Transcatheter arterial chemoembolization;Three-dimensional conformal radiotherapy;Efficacy

R735.7

A

1674-4721（2010）06（b）-036-03

2010-04-28)