中药注射液不良反应溯源

王 燕， 朱丹妮

（中国药科大学中药复方研究室，江苏南京 211198）

中药注射液不良反应溯源

王 燕， 朱丹妮

（中国药科大学中药复方研究室，江苏南京 211198）

中药注射剂；不良反应；原因

通过查阅文献，对中药注射液在临床应用中出现的问题进行原因分析总结。以期减少中药注射液的不良反应，为中药注射液生产监控，临床安全用药提供参考。分析结果表明引起中药注射液不良反应的原因包括药品本身特点、生产质量控制、临床使用等多方面。必须加强中药注射液从研发、生产到临床使用的国家监管，加强患者的自我保护意识，防范不良反应的发生。

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂［1］。由于效果肯定又价格较为低廉，中药注射剂有着西药不可替代的地位及特有的应用人群，对临床上许多的危重急症起到了至关重要的作用。然而，近年来，中药注射剂的不良反应（ADR）频频爆发，从两年前的鱼腥草注射液被国家紧急叫停，到去年刺五加注射液出现的严重不良反应致死，再到今年的双黄连注射液，中药注射剂的信任危机正越演越烈。据文献报道，首都医科大学宣武医院2004年-2007年的623例中药不良反应中，注射剂不良反应的比例占52.33%，远大于其他剂型，其出现不良反应的前十位药品中，注射剂占7种［2］。同样2007年广州市中药不良反应的

799 例报告中，注射液占83.35%，不良反应排名前十位的药品均为中药注射液［3］。据中国药学会对国内药物不良反应病例分析，中药不良反应所占比例仅次于抗生素［4］。随着国家食品药品监督管理局对中药注射剂安全性再评价工作全面开启，寻找并总结中药注射液不良反应的原因，对于指导药品生产、临床安全合理用药具有十分积极的意义。

1 药品自身原因

1.1 中药化学成分复杂 中成药的有效成分都是从天然的动植物及矿物中提取的，天然提取物成分复杂，又分为生物碱、黄酮、皂苷、蒽醌、木脂素、萜类、香豆素、有机酸、糖、氨基酸、多肽、挥发油、色素、树脂等等不同种类。尽管中药的化学研究已经取得很多的相应成果，但受于技术所限，仍有很多中药所含化合物（比如极微量成分、新的碳架结构）是我们未曾检测或无法鉴别的。据不完全统计，目前列入国家标准的中药注射剂有100多种，而其中大多为复方制剂。中药复方在煎煮的过程中药味与药味之间往往会发生一系列变化，如新物质的产生，原有物质的消除，成分含量的增减等。临床上用于治疗休克、各类心脑血管疾病的生脉注射液，目前已被国家指定为急诊科室的必备用药，是由著名古方生脉散开发研制而成的。原方由人参、麦冬、五味子三味药组成，夏云等［5］在进行其基础研究--生脉散的复方化学动态变化时发现，将原方三味药合并煎煮后煎煮液中有新的物质5-羟甲基-2-糠醛产生，而单味人参、麦冬、五味子在煎煮前均不含该物质。复方配伍过程中成分变化的不确定因素，使得复方化学成分更加复杂，研究难度也更大。

1.2 原料药材差异 中药材的质量受众多因素的影响，而产地是保证中药材质量的一个重要前提。历代医家都十分重视中药的产地，早在《神农本草经》中就有：“土地所生，真伪陈新”的论述，《千金翼方》中更有“药出州土”的专论，并列举了519种中药的产地分布。因此，是否“道地药材”，直接影响药材质量乃至中药成品制剂的质量。在回顾2006年因为严重的不良反应被国家紧急叫停的鱼腥草注射液时发现，鱼腥草原料药材的差异极有可能是引起其不良反应的原因之一。鱼腥草为三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的新鲜全草或干燥地上部分，其广泛分布于长江流域以南，陕西、甘肃各地也有生长。鱼腥草注射液系采用水蒸气蒸馏法提取，主要有效成分为挥发油。研究表明，不同产地或相同产地不同居群的鱼腥草中挥发油含量及抗炎作用均不同，且差异显著［6-9］。与此同时，采收时间也可影响药材质量。吴彤等［10］在比较了夏季和秋季采收的鱼腥草后发现，夏季采收鱼腥草挥发油含量明显高于秋季。陈胜璜等［11］又比较了从7月到11月份不同时期采收的鱼腥草挥发油含量，结果7月到9月，挥发油含量呈下降趋势，10月含量又上升达到最大，而后随时间的推移，又呈下降趋势，且随着采收期不同，挥发油化学成分种类不同，同一种类含量也有变化。另外，炮制对药材质量也有一定影响。在研究以鱼腥草鲜草和干草为原料生产的注射液的指纹图谱后发现，鲜草和干草所制注射剂存在显著差异，而该差异主要是由药材的差异所导致［12］，说明注射液产品的成分变化受原药材影响严重。在目前的中药材市场上，以假充真、以次充好、掺假掺杂等现象也不容乐观，因此造成的药品质量问题不容忽视［13］。

1.3 给药途径的特殊性 传统的中药服用方法以煎汤口服为主，经典的中药剂型有丸、散、丹、膏等。随着现代中药技术的发展，中药的片剂、胶囊、颗粒、滴丸等口服制剂以及贴剂和软膏等外用制剂相继被开发。而中药注射剂起步较晚，我国第一个中药注射剂柴胡注射液于1941年研制成功，到七、八十年代，中药注射液开始蓬勃发展［14］。口服给药因为受消化道生理状态、药物性质、食物等因素影响，吸收较慢［15］。药物口服后由胃肠黏膜进行有选择性地吸收，鞣质、生物大分子等一些不能被吸收物质的则经肠道排出。被胃肠黏膜吸收的成分入血后，全部要通过门静脉进入肝脏，经肝脏代谢“解毒”即“首过效应”，再由肝静脉进入体循环，故口服给药发生不良反应的概率较低。相对而言，肌肉或皮下注射的注射局部和周围毛细血管之间并没有阻碍药物吸收的屏障，而静脉注射则直接进入血液，故吸收快，见效迅速，药效强烈。可是，中药注射液来自中药提取物，中药材成分的复杂性本身使得中药注射液的成分复杂，蛋白质、多肽、多糖复合物等一些大分子物质作为完全抗原，可直接激活机体免疫系统导致过敏反应［16］。在注射剂制备过程中加入的一些附加剂也可能导致过敏发生，有实验研究表明常用作注射液助溶剂的吐温-80是导致动物过敏反应的原因之一［17］。

1.4 处方不合理 中药注射剂普遍存在处方不合理的情况，并不是所有的处方都适合做成注射剂。注射剂因为直接入血，含有异种蛋白的动物药如果制成注射剂，对人类而言，这些大分子物质具有免疫原性，能激活机体免疫系统产生过敏反应，将会大大增加过敏反应的几率。上市有十余年之久的清开灵制剂，疗效确切，在2003年曾被国家列为中西医治疗“非典”和清热解毒类基础用药。清开灵处方是在安宫牛黄丸的基础上改进制成的，主要成分有胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花。但处方中含有的水牛角、珍珠母等来自动物的中药所含异种蛋白，如果做成注射液直接入血，很容易发生抗原抗体反应。有报道口服鹿茸尚且会引起过敏反应［18］，而将鹿茸提取加工制成鹿茸精注射液，直接注射入人体，发生过敏反应的风险则进一步增加。石膏的主要成分为两水合硫酸钙，其本身的溶解性并不好，因来源于天然矿物，又易混杂有黏土、砂粒、有机物、硫化物等杂质，对于含有此类矿物药的处方是否适合做成注射液，也有待商榷。有的中药注射剂处方药味过多，如清热解毒注射液处方由12味药组成，成分过于复杂，给生产纯化和质量控制都造成一定困难。

2 生产质量原因

2.1 生产控制 市面上由不同厂家生产的同一种产品，因为生产工艺等原因不同，质量参差不齐现象严重。香丹注射液原名复方丹参注射液，是由丹参和降香两味中药制成的复方中药注射液，临床上广泛应用于心绞痛、心肌梗死、脑血栓、脑栓塞等病症。目前香丹注射液采用的生产工艺主要是传统的水提醇沉法，提取次数、提取时间、醇沉条件、调pH等因素均可造成产品成分差异。徐曼［19］等在对比了40个不同厂家生产的香丹注射液的指纹图谱后发现，不同厂家的产品所含丹参酚酸类化学成分的数目和含量上存在显著差异。佘永红［20］对6个厂家生产的12批香丹注射液的可见异物进行了考察发现，有2个厂家生产的4个批号的可见异物不符合规定，不合格率占33%，其中某制药股份有限公司出厂的产品可见异物不合格率为60%。可见异物是注射剂检查的一项重要的指标，人体微循环血管的直径仅为7～12 μm，只单个排列的血细胞能通过，如果注射剂中存在可见异物，注射进入体内就会形成药源性疾病，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿，对人体产生危害［21］。注射剂中产生可见异物的原因复杂，安瓿的质量、清洗过程、灭菌灌装过程、制剂工艺、温度环境变化、生产设备条件、人工检验的主观判断等因素都可以对其产生影响。此外，注射液的稳定性也是一个重要方面。有些化合物本身性质就不稳定，放置即可发生氧化还原、分解、络合等反应引起化学成分的变化，其他如温度、pH值、光照等也均可影响其稳定性［22］。陈锦富等［23］经考察发现温度、光线、空气以及酸碱度等对神昌注射液的稳定性都有一定的影响，其中光线是神昌注射液稳定性的最主要影响因素。而神昌注射液在95℃和酸性条件下（pH=4～6.5之间），经GC-MS分析，有新化合物细辛醛与绵马酚产生。除此之外，纯化不完全，含有过多杂质也是引起中药注射液ADR的原因之一。

2.2 质量标准 中药注射液缺乏统一的质量控制标准，目前已有的标准也不完善。我国现执行的中药注射剂研发规定要求：以净药材投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的20%（静脉注射液不低于25%）；以有效部位投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的70%（静脉注射液不低于80%）［24］。但不可测的那部分成分究竟是什么，无法得知，国家也没有规定，是否对人体有害或有益均无从知晓。而已有的质量标准通常只对个别指标性成分或有效成分进行定量定性，根本不足以保证中药注射剂的安全。如舒血宁注射液是由银杏叶提取物制成的中药注射剂，据不完全统计，现在已鉴别银杏叶提取物中至少140多种化合物，包括黄酮及其苷、黄酮醇及其苷、双黄酮、黄烷醇和二氢黄酮醇、萜内酯、酚酸、聚异戊烯醇、酚酸等多种成分［25］，目前的部颁标准仅对舒血宁注射液中银杏内酯A和总黄酮醇苷的含量进行规定，其余成分均未做要求。近年兴起的指纹图谱技术开始应用于中药注射液质量控制，国家开展的科技攻关课题“70种中药注射剂指纹图谱研究及其技术平台的建立”，对中药注射液的质量保障起了很大的推动作用。但这种技术在目前应用还不成熟，虽然国内已建立了72种中药注射剂的指纹图谱，但也只是试行，未全面推广开来。

3 临床使用原因

3.1 稀释剂配伍 临床上在使用2 mL至20 mL规格的注射液或粉针剂时，常使用稀释剂先进行稀释或溶解。常用的稀释剂有0.9%氯化钠注射液（NS）、5%葡萄糖注射液（5%GS）、木糖醇注射液等。在稀释溶解过程中引发的注射剂配伍变化，往往也是引发不良反应的重要原因之一。丁志敏［26］等对葛根素、丹参、刺五加、参麦注射液分别与5%GS和0.9%NS在常温（20℃）和高温（37℃）条件下配伍检测其pH值和微粒变化，结果发现葛根素注射液与生理盐水配伍时pH值下降较大，复方丹参注射液与葡萄糖配伍时pH值显著下降，高温条件下4 h内随着时间的增加，4种注射液微粒数均显著增加，且超过药典规定范围。和可见异物一样，微粒过多也会对人体产生危害，大于8 μm的微粒可沉积于肺部，小于8 μm的微粒会沉积在肝、脾及骨髓中，引起肉芽肿、水肿、静脉炎、局部组织栓塞和坏死以及过敏等［27］。据报道，一例生前曾接受过4升静脉滴注液的患者，死后尸检发现肺部居然有5千多个肉芽肿［28］。

3.2 化学药配伍 中西药的联合使用在临床上已经越来越普及，然而中药和西药分属于两个完全不同的医疗体系，中西药配伍不当时，会造成药效降低，毒副反应增加，甚至危及生命。主要成分为丹参和川芎的冠心宁注射液，临床上用于治疗冠心病和心绞痛。已有文献报道，冠心宁注射液与喹诺酮类药物如甲磺酸培氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、甲磺酸加替沙星、盐酸左氧氟沙星等联用时，会产生沉淀及浑浊，与甘草酸二铵和盐酸罂粟碱配伍时，也产生浑浊［29］。清开灵注射液与青霉素G钾、林可霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺新霉素、氟喹诺酮类抗生素及维生素B6等配伍也均可发生沉淀或浑浊［30］。输液时产生的沉淀及浑浊不仅会堵塞输液器，也会给患者心理造成恐慌，一旦进入人体，会引起严重不良反应，严重者甚至造成死亡。调查分析显示，清开灵注射液严重不良反应病例中有81%存在合并用药情况，8%存在多种药品混合静脉滴注的情况。程霞等［31］对其辖区内的10种常用中药注射液与化学药物的配伍变化进行了抽查，结果发现10种注射液在中西配伍时，均不同程度出现：含量降低、浑浊沉淀、溶液颜色改变、紫外吸收值降低、不溶性微粒剧增、药理配伍禁忌等，这都给中药注射液的临床不良反应埋下隐患。

3.3 滴注速度 静脉滴注的速度也是需要引起重视的导致不良反应的原因之一。静脉的滴注速度应该根据病人的病情、输液总量、输液目的以及药物性质等因素决定，如果滴注过快，药物局部浓度过高，不溶性颗粒在毛细管内聚积、堵塞易导致头晕、疼痛、刺激性皮炎［32］。如静滴氯化钾时，若速度过快，会引起高血钾，抑制心肌，使心脏停搏；静滴生理盐水时，若速度过快，加重肾脏负担，肾功能不全者易引起高氯性的酸中毒。快速大量静滴也会造成血容量增加，加重心肺负担。但滴注过慢，造成输液时间过长，不但给病人造成不适，对于稀释后稳定性不好的注射液，会产生pH值变化，微粒增加，氧化降解等等，增加不良反应发生的风险。有些药物对滴速有明确的规定，例如痰热清注射液要控制滴速在60滴/min以内，葛根素注射液输液速度在30滴/min以内，清开灵注射液儿童以20～40滴/min为宜，成人可以提高到40～60滴/min等［33］，临床使用上应严格控制。

3.4 患者个体差异 患者与患者之间因为性别、年龄、体重、体质各有差异，对药物的反应往往也具有个体差异。敏感体质的人，即使在注射液各方面指标都合格，严格控制输液速度和用药剂量的情况下，也会过敏甚至休克。有医护工作人员在为因药物过敏而办理退药手续的患者登记时发现，有近24%的患者有既往中、西药过敏史，而医生在给予中药注射液处方时均未询问患者既往过敏史［34］。

4 结语

近年来随着中药注射液不良反应的频繁发生，社会对中药注射液的关注度也大大增加。导致中药注射剂临床不良反应的原因很复杂，不良反应的发生不仅仅是单个因素引起的。防止中药注射液不良反应的频繁发生，光靠单方面的努力是很难达到的，国家监管部门、医药生产企业、研发人员、医生、护士包括患者都有责任。如果能够把所有可能引起中药注射液不良反应的因素影响都控制在最小，相信中药注射液才能真正发挥其治病救人的功效。

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R944.1+1；R181.3+5

B

1001-1528（2010）07-1207-04

2009-12-02

王燕（1985-），女，硕士研究生，研究方向：中药复方药效物质基础。Tel：13675118650 E-mail：littlekiky_0808@163.com