雷公藤多苷的药理作用及临床应用概述

郭雪红

(天津医学高等专科学校药学系，天津300222)

雷公藤多苷(tripterygium wilfordii polyglycosidium，TWP)是从卫矛科 (Celastraceae)植物雷公藤(tripterygium wilfordii Hook f.)根提取精制而成的一种极性较大的脂溶性成分混合物，其生理活性是由多种成分(二萜内酯、生物碱、三萜等)协同产生，既保留了雷公藤生药的免疫抑制等作用，又去除了许多毒性成分［1］。近年来研究发现雷公藤多苷具有抗炎、免疫、抗生育、抗菌等活性，是目前临床上使用较多的非甾体类免疫抑制剂，被广泛用于治疗类风湿性关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮及各种自身免疫性疾病和皮肤病［2］等。为了进一步深入研究和合理应用雷公藤多苷，现将其药理作用及临床应用综述如下:

1 药理作用

1.1 抗炎作用

近年来用雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎，疗效显著而得到广泛的应用。杨琴［3］等探讨雷公藤多苷对佐剂性关节炎(AA)模型大鼠的预防、治疗作用。方法采用氟氏完全佐剂(FCA)诱导大鼠形成关节炎，经雷公藤多苷进行预防和治疗处理后，观察大鼠足跖关节肿胀度，关节炎症指数及踝关节滑膜的病理改变。结果显示雷公藤多苷预防组能阻止大鼠继发性病变的发生，而治疗组能显著减轻大鼠足跖关节肿胀度，关节炎症指数，减轻踝关节滑膜病理改变。研究表明雷公藤多苷不仅能改善大鼠佐剂性关节炎模型关节炎症状、抑制炎症反应，而且能预防继发性病变的出现。

另外，实验研究对慢性非细菌性前列腺炎患者使用雷公藤多苷取得了良好的治疗效果，杨镒魟［4］等探讨雷公藤多苷对慢性非细菌性前列腺炎大鼠前列腺组织NF-κB和iNOS表达的影响。实验将30只动物随机分为3组:正常对照组、慢性非细菌性前列腺炎模型组(简称前列腺炎模型组)和慢性非细菌性前列腺炎+雷公藤多苷治疗组(简称雷公藤治疗组)，每组10只，分别检测前列腺组织中自细胞总数和卵磷脂小体密度变化以及NF-κB和iNOS在各组大鼠前列腺中的表达情况。结果显示(1)雷公藤治疗组与正常对照组相比，前列腺炎模型组前列腺内白细胞数明显增多(P<0.01)，卵磷脂小体密度降低(P<0.05)，NF-κB和 iNOS表达强度显著高于正常组(P<0.01);(2)雷公藤治疗组与前列腺炎模型组相比，雷公藤治疗组前列腺内白细胞数明显减少(P<0.01)，卵磷脂小体密度增加(P<0.05)，NF-κB 和iNOS蛋白表达与前列腺炎模型组表达有显著差异(P<0.01)。表明NF-κB和iNOS可能参与了慢性非细菌性前列腺炎发病过程，雷公藤多苷可以使慢性非细菌性前列腺炎的炎症明显好转。

1.2 对免疫的影响

雷公藤多苷具有一定的免疫抑制作用，已应用于自身免疫性疾病和移植排斥反应的防治。李建萍［5］等通过对实验性自身免疫性神经炎(experimental allergic neuritis，EAN)大鼠灌胃给予雷公藤多苷观察其对EAN细胞免疫和体液免疫的影响。实验建立EAN大鼠模型，在其出现临床症状后连续给予雷公藤多苷灌胃14d，观察大鼠淋巴细胞增殖水平以及淋巴细胞钾通道mRNA和血清抗体表达水平的变化并分析其与临床症状的关联。结果免疫后第23天，与对照组比较，EAN模型组的基础淋巴细胞增殖水平以及脂多糖和牛周围神经髓鞘(bovine peripheral myelin，BPM)诱导的细胞增殖水平显著增高［分别为(8.77±0.56)% 比(4.67±0.39)%，(8.07±0.74)% 比(7.24±0.30)% ，(9.24±0.72)%比(7.22±0.67)% ］，淋巴细胞n型电压门控钾通道(voltage-gated K+channel，Kvl.3)和中间电导钙激活钾通道(intermediate-conductance calcium-activated K+channel，IKCal)mRNA表达明显增高(分别为0.56±0.03比0.35±0.02，0.71±0.05比0.44±0.04)，血清抗-BPM 抗体水平亦显著升高(1 489.67±153.08比15.00±2.85);与EAN模型组比较，雷公藤多苷治疗组的基础淋巴细胞增殖和BPM诱导的细胞增殖水平均明显降低［(7.96±0.45)% 比(8.77±0.56)% ，(8.09±0.52)% 比(9.24±0.72)%］，Kvl.3和IKCal mRNA表达降低(0.51±0.04比0.56±0.03，0.64±0.04比0.71±0.05)，抗-BPM抗体水平则无显著变化(1 341.08±346.42比1 489.67±153.08)。结论为雷公藤多苷通过抑制抗原特异性淋巴细胞增殖干预EAN的细胞免疫，该过程涉及淋巴细胞钾通道表达减少。雷公藤多苷作为一种有效且耐受良好的药物，能对EAN特异性细胞免疫起到抑制作用，对吉兰-巴雷综合征具有良性作用，可成为其潜在的治疗药物。

在器官移植中使用雷公藤多苷能延长移植皮肤、心、肾、肝等器官的存活时间，且副作用较少，是一种疗效肯定的免疫抑制中药制剂［6］。薛涣洲［7］等研究雷公藤多苷在大鼠肝移植急性排斥反应中诱导免疫耐受的作用。实验应用120只肝移植SD大鼠，分为四组:对照组(A组)，TII组(B组)，CsA组(c组)，TII+CsA组(D组)。分别于术后1 d、3 d、5 d、7 d、14 d 检测脾脏细胞的 CD4+、CD25+、CD8+、CD28+的蛋白表达。结果显示三组治疗组的CD4+、CD25+、CD8+的蛋白活性表达均高于对照组，而CD28+的蛋白活性表达却相反。三组治疗组间的CD4+、CD28+的比较，均有显著性差异。研究表明雷公藤多苷不但具有免疫抑制作用，而且还能够诱导一定程度的免疫耐受。

1.3 抑制生育作用

许多动物实验表明，雷公藤多苷具有抑制生育的作用。吴克明［8］等将7～8周龄雌性成熟昆明种小鼠随机分为雷公藤多苷 A 组［60 mg/(kg·d)］、B 组［40 mg/(kg·d)］、C 组［30 mg/(kg·d)］、D 组［20 mg/(kg·d)］、E 组［15 mg/(kg·d)］5组及正常对照组。观察给药后小鼠动情周期，分别在以下3个时段分批处死小鼠:①各组部分小鼠动情周期延长时;②各组小鼠动情周期均延长、不规则时;③各组小鼠动情周期完全紊乱、甚至消失时;观察不同时段雷公藤多苷对生殖功能的影响。检测血清E2、P水平，计算卵巢、子宫指数，卵巢、子宫作组织形态学观察，计数各级卵泡、黄体数，测量子宫内膜、肌层厚度。结果是分别在给药5、7、10周时分批处死小鼠。给药10周时，A、B、C组子宫指数明显降低，子宫内膜、肌层明显变薄，卵巢成熟卵泡数及黄体数减少;A、B组E2水平降低，各组P水平及卵巢指数无明显变化。研究发现雷公藤多苷可损伤雌性小鼠生殖功能，给药10周损伤明确，造成肾虚生殖功能低下状态。

1.4 对泌尿系统的影响

雷公藤多苷在临床上常用于多种肾脏疾病的治疗，柯清林［9］等通过采用牛血清白蛋白和葡萄球菌肠毒素复合免疫法建立大鼠实验性IgA肾病模型，比较正常对照组、模型组、雷公藤多苷组大鼠的尿红细胞、24 h尿蛋白、肾功能，以及红细胞C3b受体花环结合率和肾组织病理改变，观察雷公藤多苷对实验性IgA肾病大鼠的免疫调节作用。结果为雷公藤多苷组大鼠的尿红细胞、尿蛋白、血清肌酐、血尿素氮含量均低于模型组(P<0.05)，红细胞C3b受体花环率高于模型组(P<0.05)，肾小球系膜区IgA沉积较模型组少，肾功能改善好于模型组。研究表明雷公藤多苷能有效抑制肾小球系膜细胞增生，同时提高红细胞的免疫功能，有效清除血液中的免疫复合物(IC)，从而减少IC在肾小球的沉积，减轻肾病症状，并对出现的免疫失调有调节作用。

2 临床应用

2.1 治疗各类肾小球疾病

肖迎春［10］探索雷公藤多苷治疗原发性肾病综合征的疗效及副作用，并与环磷酰胺的治疗效果进行比较。选取56例原发性肾病综合征患者，随机分为两组，雷公藤多苷组和环磷酰胺组进行治疗。结果两组总有效率和完全缓解率差异无统计学意义，但雷公藤多苷组2周缓解率及4周缓解率明显高于环磷酰胺组，差异有统计学意义。结果表明雷公藤多苷治疗原发性肾病综合征有良好效果，副作用少。

王树祥［11］等探讨雷公藤多苷治疗儿童过敏性紫癜性肾炎(HSPN)的临床疗效及其对Th1/Th2细胞因子的影响。将107例HSPN患儿随机分为常规治疗(对照组)45例、常规治疗+雷公藤多苷治疗(治疗组)62例，总疗程36周，疗程结束后观察疗效;治疗前后检测血清Th1/Th2细胞因子(IL-2、IL4、IL-6、IL-13、TNF-α)变化。结果治疗组疗效优于对照组(P<0.05);两组Th1/Th2细胞因子均降低(P均<0.01)，但以治疗组下降明显。结论表明雷公藤多苷对HSPN患儿有较好疗效，其机制可能与抑制Th1/Th2细胞因子水平有关。

郑晓鹏［12］观察雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的的疗效。将60例2型糖尿病肾病患者随机分为治疗组(n=30)和对照组(n=30)，治疗组在常规治疗基础上接受雷公藤多苷治疗，对照组接受常规治疗，疗程6个月。治疗期间定期监测尿清蛋白排泄率(UAE)、24 h尿蛋白、血清白蛋白、肝肾功能、血白细胞等指标。结果发现治疗组尿蛋白与治疗前及对照组比较明显下降(P<0.01)，治疗过程无明显不良反应发生。表明雷公藤多苷治疗糖尿病肾病疗效肯定且安全。

2.2 治疗妇科疾病

2.2.1 子宫内膜异位症

雷公藤多苷具有抗炎和免疫抑制作用的同时.亦对卵巢功能发生一时性影响，造成可逆性闭经，使异位子宫内膜变性退化及萎缩而达到治疗效果。陈德甫［13］通过临床观察发现服用雷公藤多苷每天30 mg/d，分3次口服，服药6个月，治疗内异症有效率为70%。且据临床治疗不完全统计，对雷公藤多苷易感者，患卵巢巧克力囊肿(直径不大于5 cm)或深部内异症(阴道直肠隔结节或突向穹窿部的内异症病灶)一般连续治疗3～5个月，可使结节缩小，性交痛缓解，卵巢巧克力囊肿缩小，取得了意想不到的疗效，显示雷公藤多苷对对子宫内膜异位症有显著疗效。

2.2.2 子宫肌瘤

小剂量雷公藤多苷对性腺轴有可逆性抑制作用［14］，其抑制作用表现为对卵巢功能的抑制，服用雷公藤多苷后使雌二醇(E2)和孕酮(P)处于低水平状态，从而抑制子宫肌瘤生长。王天梅［15］观察了小剂量雷公藤多苷(GTM)治疗子宫肌瘤的临床疗效及副作用。通过近年来对门诊接诊病人应用雷公藤多苷片，每日30 mg，分三次服用治疗子宫肌瘤，3个月为1个疗程。临床观察33例，一个疗程后停药，B超检查瘤体缩小(27.84±3.69)%。停药3个月后B超复查，瘤体缩小(42.92±3.79)% 。与治疗前比较，差异均具有极显著性(P<0.01)。疗效与用药时间有关，不良反应较轻。结论显示雷公藤多苷是治疗子宫肌瘤的一种有效药物。

2.3 治疗糖尿病

吴艺捷［16］等通过把46例Ⅰ型糖尿病患者随机分为治疗组(加用雷公藤多苷)及对照组各23例。两组患者均接受每日两次预混重组人胰岛素作为基础治疗，治疗组加用雷公藤多苷30 mg/d，分3次服用。比较两组入组时和治疗6个月后血糖、血清C肽、胰岛自身抗体水平和T细胞亚群的变化。治疗6个月后，两组患者的空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白水平均比治疗前显著下降(P<0.01)，但与对照组相比，治疗组降低更明显(P<0.05～P<0.01)。两组空腹和餐后血清C肽水平均呈下降趋势(P<0.05)，但治疗组的下降幅度较对照组小(P<0.01)。另外，治疗后，治疗组所用的胰岛素用量较对照组少(P<0.01)。治疗组的血清谷氨酸脱羧酶抗体和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的阳性率及均值水平均较治疗前下降(均为P<0.05)，而对照组各种抗体水平均无变化。治疗组外周血CD4+、人类白细胞抗原-DR+T细胞亚群的均值水平均比治疗前降低(均为P<0.01)，CD8+T细胞亚群水平升高(P<0.01)，而对照组治疗前后比较无明显变化。笔者认为，雷公藤多苷对体液和细胞免疫具有抑制作用，可在一定程度上减轻Ⅰ型糖尿病患者自身免疫导致的胰岛B细胞破坏，从而延缓疾病的进程。

2.4 器官移植

高文波［17］观察雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿的效果。通过对肾移植术后出现蛋白尿，经常规处理、对症治疗等措施后效果不佳的158例患者，口服雷公藤多苷治疗，观察其蛋白尿改善情况。结果表明治疗8周时，缓解95例，改善32例;治疗12周时，缓解135例，改善14例。重新出现蛋白尿的患者经再次治疗后尿蛋白消失。显示雷公藤多苷对于肾移植术后尿蛋白有显著疗效，缓解率高，不良反应少，对移植肾脏起保护作用。

2.5 治疗皮肤病

雷公藤多苷因其较强的抗炎及免疫抑制作用，广泛地应用于皮肤科领域［18］。张玉环［19］等观察雷公藤多苷治疗异位性皮炎(AD)的临床疗效及对患者血常规、血清总IgE、IL-4及IFN-γ水平的影响。通过临床34例符合AD诊断标准的患者口服雷公藤多苷，治疗前后进行疗效判定，采用ELISA方法检测治疗前后血清总IgE、IL-4及IFN-γ水平。34例AD患者治疗前后疗效比较，显效者28例，占82.4%;好转者6例，占17.6%。未见对血常规变化有明显影响。治疗后血清IgE明显低于治疗前(P<0.01)，治疗前后IL-4水平明显降低，IFN-γ明显升高(P<0.05和P<0.01)。结果表明采用雷公藤多苷治疗AD，疗效确切，可降低患者血清总IgE水平及纠正体内TH1和TH2细胞因子网络失衡状态可能是其治疗机制之一。

卢艳红［20］观察雷公藤多苷治疗泛发性湿疹的疗效。通过给予观察组适当雷公藤多苷片口服，并与对照组比较疗效。发现观察组的疗效优于对照组。显示雷公藤多苷治疗泛发性湿疹有显著疗效。

3 不良反应

3.1 生殖内分泌系统损害

生殖内分泌系统是雷公藤多苷临床不良反应的多发系统，育龄妇女一般服药2～3个月后出现月经紊乱，服药半年后至少一半出现闭经;停药后约70%的患者月经恢复正常，年过40岁或年轻女性服药3年以上者，可以发生永久性闭经。可伴性欲减退，活动力下降甚至完全消失。一般在停药2～3个月后可逐渐恢复。雷公藤多苷对男性生殖系统的影响主要表现为精子数量显著减少，活动力下降，畸形率增加等。

3.2 消化系统损害

雷公藤多苷应用于消化系统最常见的的副作用可引起恶心呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退等症状，偶可引起消化道出血，停药和对症处理后大多数症状可自行缓解。

3.3 肝肾功能损害

可出现转氨酶升高和肾肌酐清除率下降，这种作用一般是可逆的，但也有严重者发生急性肾衰竭而导致死亡。应用雷公藤多苷时联合应用保肝类药物可有效降低其毒副作用。

3.4 皮肤黏膜损害

雷公藤多苷的免疫抑制作用可增加细菌和病毒感染机会，产生口腔黏膜出血，如黏膜充血、溃疡;或产生皮肤黏膜损伤，如可出现皮肤变薄、瘀血、色素沉着、紫癜、皮疹、痤疮、指甲变软等。

3.5 血液系统损害

血液系统的损害主要表现为红细胞、白细胞和血小板减少［21］，严重者可发生粒细胞缺乏、贫血和再生障碍性贫血。研究发现，雷公藤多苷所致药源性再障多为急性发病，服药与起病之间关系不确定，为可逆性骨髓造血功能衰竭［22］。

3.6 其他

长期服用雷公藤多苷易导致感染，主要为反复上呼吸道感染［23］。偶可引起心悸、胸闷、气短和心律失常。神经系统损害较为少见，可发生头晕、头痛、耳鸣，还可引起脱发［24］、口干、乏力、失眠、小关节痛［25］等症状。

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