甲状腺机能亢进症患者治疗后骨密度的评估

杨丽娟，沈飞霞，郑景晨，章海凌，倪连松

(温州医学院附属第一医院 内分泌科，浙江 温州 325000)

自1891年Von Recklinghausen报道了1例甲亢患者发生多处骨折，甲状腺激素和骨骼之间的关系第一次被提出以来，人们对这两者之间关系的关注日益增多。到目前为止，甲亢引起的骨骼临床结局已经比较清楚，但是对骨密度的可逆性问题还不是很清楚；虽然有许多学者研究发现骨密度随着甲状腺功能的恢复而得到改善，但是对改善的程度和所需要的时间仍然存在争议；同时目前对甲亢继发骨质疏松或者骨量减少的处理，还没有明确的定论，所以甲亢患者的骨量在甲亢得到控制后是否能自行恢复至正常，对其处理也有着重要的指导意义。本研究通过对甲亢患者治疗后不同阶段骨密度的评估，初步了解甲亢性骨量减少或者骨质疏松的可逆性问题。

1 对象和方法

1.1 研究对象 我院门诊根据临床表现和血清甲状腺功能被诊断为甲状腺机能亢进症的50例绝经前女性和50岁以下男性患者，所有患者接受抗甲状腺药物的治疗（包括甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶）。根据从甲亢诊断和治疗开始到骨密度测量间隔的时间，分为A组：≤3个月；B组：3～12个月；C组：＞12个月，D组：健康对照组。四组的年龄、性别、BMI差异无显著性； B、C两组之间的甲状腺功能差异无显著性，A组的TSH明显较B、C两组下降，FT3，FT4明显较B、C两组升高；三组甲亢患者的病程分别为1个月、6个月、38.5个月（见表1）。排除可能引起低骨量的原因，如甲状旁腺机能亢进症、长期使用激素治疗、VitD缺乏及因骨质疏松已使用二膦酸盐治疗者。对患者和对照组进行系统的问卷调查，所有患者无酗酒史、无经常饮用咖啡史，吸烟<20支/d，没有肝肾疾病和其他系统慢性疾病史，没有骨折史，否认家族中有骨质疏松症病史，女性患者月经均正常，既往使用过钙剂者不排除。

表1 患者的临床资料比较

1.2 研究方法 患者行SXA，TSH，FT3，FT4检查，如有骨质疏松或者骨量减少者行血Ca，P，PTH检查排除其他骨质疏松继发性因素。骨密度测量采用美国NORLRAND公司的单能X线骨吸收仪，型号为500A051，序列号为3421，测量跟骨，BMC单位为g/cm2，因所选病人为绝经前女性和年轻男性，且为了减少年龄、性别、种族等因素对BMC的影响，BMC测量值用Z值表示。血清TSH，FT3，FT4的测定采用美国雅培2000i化学免疫发光仪，美国雅培2000i原装进口试剂，TSH批号为60931JN00J，FT3批号为61926JN00G，FT4批号为57127M100G。

1.3 统计学处理方法 正态分布且方差齐，用单因素方差分析，两两比较用LSD；非正态分布且方差不齐，用Kruskal-Wallis H检验，两两比较用Nemenyi法；计数资料用卡方检验。本研究中因TSH、FT3、FT4为非正态分布的计量资料，与Z值的相关分析采用Spearman秩相关。

2 结果

2.1 甲亢治疗后三个不同阶段及对照组的骨密度比较 B组与A组比较，骨密度没有明显改善（P＞0.05）；C组较A、B两组的骨密度有明显升高（P＜0.01）；D组与C组之间差异无显著性（P＞0.05），见表2。

表2 甲亢患者甲状腺功能与骨密度(Z值）的相关性

2.2 甲亢治疗后三个不同阶段的骨密度与甲功进行直线相关分析，发现不管是甲亢未控制者，还是甲亢已控制者，两者均没有相关性（P＞0.05），见表3。

表3 甲亢治疗后不同阶段骨密度和甲状腺功能的相关性(r值）

3 讨论

目前对甲亢患者治疗后骨密度恢复的程度和需要的时间仍然存在争议。近年来，有学者报道甲亢治疗1年后[1]、甲功正常7个月[2]骨密度较治疗前（或甲亢活动期）上升，但与配比的健康对照人群相比，仍然偏低。之前也有学者通过对甲亢治疗后的骨代谢观察发现，治疗后骨吸收的生化指标快速下降，骨形成指标在治疗初升高，在治疗后恢复至正常，但在治疗的第1个月，这样的变化有限[3]。Amato1等[1]报道甲亢患者予MMI治疗12个月后骨密度较治疗前明显上升，但较健康人群偏低，OPG、I型胶原C端肽、骨源性碱性磷酸酶治疗前升高，甲状腺毒性结节患者治疗6个月后有所下降，Graves病患者较前无变化，12个月后均下降，与健康人群无统计学差异。而Karga[4]研究提出甲亢治疗后3年以上，Z值接近0，与既往无甲亢病史的人群比差异无显著性，而且与发病的年龄无关。本研究对性别、年龄、体重指数经过配比后，用单能X线比较甲亢治疗后不同阶段的骨密度，判断予抗甲状腺药物治疗后骨量的恢复情况。在假设甲亢患者在患甲亢之前的骨密度都是正常的，甲亢控制者在治疗前的骨量与甲亢活动期患者的骨量相似的情况下，根据本研究，我们可以认为甲亢治疗12个月以上（中位数38.5个月）骨密度较甲亢未控制者有明显上升，且与健康人群无差别，但在甲状腺功能恢复早期骨密度与未控制者相比无明显变化。本研究及以上学者的研究均表明，在治疗12个月以后，患者骨密度随着甲亢的控制，可以得到改善，治疗3年以上可恢复至正常人水平，但是骨折的风险是否与无甲亢病史的健康人群无差别，目前还不能得出结论。

骨量只是判断骨折风险的其中一个因素，并不能预测骨质量。有组织形态学研究发现甲亢患者骨量的丢失是不可逆的[5]。2005年一项124655人数的大型研究表明诊断为甲亢的患者5年内骨折风险增加[6]。至于甲亢是否会长期使骨折的风险增加，仍需要进一步的流行病学调查以及对骨微结构的研究来明确。

在本研究中表3提示，不管是甲亢活动期，还是甲亢控制期，Z值与甲功均无相关性。而国内袁中满等[7]报道甲亢严重性是骨密度变化的敏感指标，TSH，FT3，FT4与骨密度呈负相关，可能与本研究的样本量过小有关。但是国外Wakasugi等[8]报道说甲亢患者骨量的变化不仅仅与甲状腺激素本身有关，还与免疫机制有关。Ban等[9]曾报道甲亢引起的骨量的变化可能与VDR-Fokl多态性有关，提示了甲亢继发骨质疏松或骨量减少可能并不是单纯与甲状腺激素的水平有关。

综上所述，甲亢患者经甲状腺药物治疗后，骨密度可得到一定的改善。因此及时发现并治疗甲亢，使骨密度恢复至正常，对减少将来骨折的风险有着非常重要的作用。同时，目前虽然对甲亢继发骨质疏松或骨量减少的治疗已有不少研究，如有研究表明甲亢大鼠给予双磷酸盐治疗[10]，甲亢患者服阿伦膦酸盐[11]及骨钙素[12]治疗均显示能提高骨密度，补充钙剂、1，25-(OH)2D3对甲亢患者或伴有甲旁亢的患者有益[13]，但是目前对其治疗仍然有争议，国际上也还没有提出明确的指南。而甲亢患者骨改变（包括骨量、骨微结构）的可逆性问题，对甲亢继发骨质疏松或者骨量减少是否需要积极治疗有着重要的指导意义，我们需要做进一步的研究来评估甲亢患者将来骨折的风险。

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