炎性因子在正畸致痛中的作用

乔 婷

(青岛大学医学院,山东 青岛 266000)

疼痛,是机体对组织损伤和潜在损伤的不愉快的主观感觉和情绪体验[1],它既是正常机体的一种感觉和防御信号,又是损伤和疾病的主观反应,是临床上最常见的症状之一。正畸牙移动或正畸治疗后有可能造成牙周、牙体、咀嚼肌、颞下颌关节等组织结构的损伤甚至造成全身其他组织结构的病变[2-3]。疼痛是正畸治疗中常见的问题之一,临床患者表现为自发痛、触痛、痛觉过敏等症状和体征[4]。错颌矫正创伤所导致的口面痛是临床口腔科常见的慢性疼痛。慢性疼痛是造成痛苦、伤残和丧失劳动能力的重要原因,人群中慢性疼痛的患病率约为47%,其中口面部疼痛占14%[5-6]。研究发现[7]89.7%的正畸患者在治疗中出现疼痛,10.3%表现为不适感。3.4%的患者在放置弓丝后立即有牙周疼痛,少数在2～3 d才出现症状。疼痛一般持续5～7 d,其中在加力 2～3 d后疼痛程度最为严重。疼痛是令人不愉快的感觉,它使患者惧怕正畸治疗,有的甚至放弃正畸治疗。因此,寻找正畸疼痛的发生机制及变化规律,如何有效地减轻或防止治疗过程中的疼痛一直是正畸学中令人关注的热点。同时,在正畸治疗中最大程度地减少患者的疼痛不适感,体现了医学的人文关怀,也是正畸技术发展必须解决的新课题。慢性疼痛是近年来研究的热点,但其发病机制尚不十分明确。因此,研究疼痛形成的机制和镇痛方法具有重要的意义。对于疼痛的发生,学者们认为是疼痛介质通过激活伤害感受器,继而传递至中枢使之感受到疼痛。疼痛介质所致的正畸疼痛从20世纪80年代开始就有很多学者进行了相关的基础研究。

1 正畸牙移动与疼痛

正畸牙移动是一个有着复杂的生物学内容的生物机械运动,正畸过程通常可分为生物力学阶段和生物学阶段,力学阶段主要是指对错位的牙、牙弓及颌骨施加一定的力;而生物学阶段则是在力的作用下,引起牙周组织、牙槽骨在生理限度内的组织改建,最后产生牙的移动,从而达到矫治目的。其中牙移动生物学机理的研究是口腔正畸学的重要基础研究之一。近来研究表明,胰岛素样生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、骨形成蛋白等生长因子都参与这一重要的机械-生物学信号转化过程。

正畸牙移动是一个复杂的生物机械运动。正畸力作用于牙齿,激活了牙周组织内的成骨细胞、破骨细胞,引起牙周组织改建,张力侧有新骨形成,压力侧有骨吸收。随着张力侧和压力侧牙槽骨的不断改建,牙齿发生移动,从而达到矫正目的。这个过程伴随一系列临床症状和体征。通过几十年的研究,人们发现多种生物因子在牙槽骨改建中起到重要的调节和信号传递作用,研究较多的是白细胞介素I(11)、转化生长因子日(TG-F日)、肿瘤坏死因子(TNF)等。Kunke J发现89.7%的患者在正畸治疗中出现疼痛,仅1.03%的患者表现为轻度不适。少数患者放入弓丝后即感到疼痛,大多数患者放置弓丝数小时后逐渐感到疼痛,至2～3 d达到高峰,一般5～7 d后疼痛逐渐消失。疼痛对患者工作学习影响较大,少数患者甚至因此放弃治疗。因此,正畸疼痛一直是学者们关注的焦点,现认为疼痛与神经递质有密切关系,目前对正畸疼痛的研究多集中于P物质(SP)、降钙素基因相关肤〔CGRP)等物质上。神经生长因子(Nveregorwhtacftor,NGF)是最早发现的神经营养因子家族成员,是一种靶源性神经营养因子。神经组织本身并不合成,而是由神经组织所分布的靶组织合成分泌。它能促进发育中的交感、感觉神经分化成熟,维持成年动物感觉、交感神经正常功能。Lewin等[8]发现给大鼠一次性注射NGF几分钟后,大鼠即表现出对热刺激敏感,并持续数天;注射后7 h出现对机械刺激敏感,持续3 d,一周后恢复正常。Andern NY[9]的实验也得出了类似的结果。目前认为NGF是炎症与痛觉过敏的联结剂。1990年Franker[10]通过实验发现鸡胚胎骨中NGF表达阳性。以后陆续有学者证明成骨细胞中含有 NGFmRNA及其受体 TkrA和 P75[11,12]。Grisll[13]等学者研究认为NGF对骨折的愈合有促进作用。正畸牙移动的过程是牙周支持组织包括牙周膜、牙槽骨在内的软硬组织改建的过程,该过程与骨折的愈合过程相近似。鉴于NGF在疼痛及硬组织改建中所起的重要作用,

2 正畸治疗后疼痛

正畸治疗后疼痛是正畸医师所面临的迫切需要解决的问题。疼痛通常在正畸加力几小时后出现,持续大约5 d[14]。Burstone[15]按照疼痛的严重程度将正畸产生的疼痛分为三种不同的程度：1)Ⅰ°疼痛,在加力初期产生,患者通常无明显感觉,除非此力使牙齿移动起来。2)Ⅱ°疼痛,当磨牙或用力咬合时才能感到疼痛和不适,患者无任何困难的对正常食物进行咀嚼。3)Ⅲ°疼痛,患者有自发痛,不能咀嚼正常硬度的食物。然而,由于不同疼痛间的界限很难精确区分,因此,Burstone又将正畸后疼痛分为即刻和延迟疼痛反应。前者与牙周膜的最初受力有关,后者则是由牙周膜的超敏引起。

疼痛是一种主观的心理状态,不同个体对疼痛的敏感性、耐受度有所不同。痛信号的传递、痛的感知以及个体反应的发生涉及到多种神经递质的参与和多个中枢部位的整合过程,Woolf通过多年对疼痛的研究认为：感觉输入不仅可产生疼痛和非疼痛感觉,而且可通过诱发神经可塑性改变而改变躯体的感觉系统,从而改变此系统对随后刺激的反应即刺激诱发的疼痛过敏。如临床上外周的炎症可导致疼痛敏感性明显增强：即有害的刺激可产生更强的疼痛,即放大伤害性刺激引起的痛觉(疼痛过敏hyperalgesia),而正常非伤害性刺激也可诱发疼痛(异常疼痛allodynia)。Woolf将疼痛感觉过程按时间先后顺序分为四个阶段：第一阶段：在正常及病理条件下,对低强度刺激和高强度刺激分别产生无害感觉和痛觉;第二阶段：在足够强度或持续的有害刺激激活C纤维产生的输入冲动使得背角神经元的膜结合受体发生迅速的翻译后改变,从而增加背角神经元对随后刺激的敏感性,此即为中枢敏化;第三阶段：在连续有害的刺激几小时后发生,本质上是感觉神经元和背角神经元功能基因表达活性产生依赖性改变,对中枢敏化产生的输入的反应加强;第四阶段：位于外周炎症发生后,此时初级感觉神经元及背角神经元发生信号分子介导的翻译后和转录的改变,从而导致该系统基本功能的改变：外周末梢的转导敏感性降低(外周敏化);背角神经元的兴奋性增加(中枢敏化);以及感觉神经元的表型改变。

早期Burstone[16]认为即刻疼痛与牙周膜初始所受的压力有关,而数小时后开始的持续疼痛是由大范围的正畸力所引起的,称之为痛觉过敏。前列腺素类物质增加了组织对一些物质的敏感性,如组胺、缓激肤、5-轻色胺、乙酰胆碱、P物质,从而导致痛觉过敏。因此正畸过程中牙龈和牙周组织的炎症降低了个体的痛阈,从而出现疼痛[l7]。现在学者们致力于通过研究与疼痛相关的神经递质及其受体来发掘疼痛的本质[18]。探讨在正畸加力状态下神经元上特异受体的表达,有助于阐明正畸疼痛的发病机制。

炎症是组织对创伤的反应,在其中扮演着重要角色。整合素(integrin)是细胞表面粘附分子中的一大家族,是一类细胞膜表面糖蛋白、介导细胞与细胞、细胞外基质的相互识别与粘附,并参与细胞分化、炎症反应、创伤愈合等过程。当正畸加力使牙移动时,由于牙周膜、牙槽骨和牙龈等会发生组织改建,将对神经有激惹并造成一定的神经损伤,可能使细胞内的ATP向细胞外流动,从而导致患者出现疼痛不适等感觉异常。动物实验也证实,实验性牙移动导致的三叉神经节内integrin的表达变化与临床上患者的疼痛周期基本一致,提示integrin在正畸疼痛中可能发挥了重要的作用

2.1 疼痛的起点——伤害感受器 20世纪70年代末,LaM-otte首先在猴子身上证明了这种伤害感受器的存在。它们对热刺激的阈值大于38℃,小于50℃,一般在41～49℃的范围内,传导速度小于2 m/s,传入纤维上的放电频率随温度增加而增大,这同人体实验中引起痛感的热刺激范围相一致。在一般的温热感受器,在热刺激不很强的范围内,放电频率随温度而增加,但49℃时的放电反而较45℃时明显减少：而在热伤害感受器,49℃时放电频率是45℃时的3～4倍,当组织发生伤害或者出现可能导致伤害的刺激信号时,这些信号可以作用于组织中的伤害感受器从而引起疼痛感觉,并引起特殊的伤害性反应。生物学上通常把接受内脏和躯体伤害性刺激的第一级神经元称为“伤害感受器”(nocieePtor),它的胞体存在于一些脑神经的神经节中,其功能主要是将外来刺激信号转换为动作电位,再经过同一神经元轴突的中枢分支,将神经电信号传向脊髓和脑干中的第二级神经元或者局部中间神经元,作为中枢神经系统认知功能的第一步。目前已确定的伤害感受器主要有以下三类：1)C纤维有关的机械一热伤害感受器。这种伤害感受器对高强度的机械、物理(冷)或化学刺激起反应,因此被称为多觉型伤害感受器(polymodalnocicePtor)。在牙髓组织和牙周组织中,A和c纤维的游离末梢大量分布,其对化学、温热、机械刺激都有反应,因而都属于多觉型伤害感受器。在牙髓组织中,A纤维主要与牙本质痛有关,C纤维主要与牙髓痛有关。2)A纤维有关的机械一热伤害感受器。这类伤害感受器可分为两种类型：第I型多见于猴手部无毛区,它们在正常状态时对热和机械刺激的阈值都很高,因而有时也被称为高闭值机械感受器。它们中的大多数对热刺激阈值超过53℃且反应的潜伏期较长,传入冲动的传导速度一般为30耐s,最高可达 55耐s,属于 A。和A。纤维的范围。第H型见于猴面部和其他有毛区。此型的特点是对热刺激的闭值较前一型低得多,反应潜伏期短,冲动传导速度约巧耐s。此型被认为与快痛的引起有关。第H型还有较第I型更快地产生适应的特点。3)非机械伤害感受器近年来发现,约有一半与A。纤维有关的伤害感受器以及30% 与C纤维有关的伤害感受器,对机械刺激的阐值非常高或完全不起反应。它们有些是化学敏感伤害感受器,有些是对强的冷热刺激有反应的感受器。这类感受器多见于关节部位,它们虽然在正常时对机械刺激不敏感,但是在炎症状态下可以对机械刺激发生反应。神经信号传导的根本是神经兴奋的发生,传导是通过细胞膜的离子通道介导的离子转运来完成的。近年来,己经弄清了离子向细胞内的流入可以影响神经兴奋性等神经功能。伤害性感受的神经系统的信号传导也基本相同,通过投于作用离子通道的药物,尝试降低神经兴奋性,抑制神经兴奋的发生、传导,可得到镇痛。以往的研究主要集中在神经递质如P物质、降钙素基因相关肤CGRP)、5-轻色胺(5-HT)、缓激肤等致痛物质。目前,有关疼痛机制与控制的研究已步入分子生物学阶段,现己发现C-fos、Cjun等转录因子,ATP门控的嚓吟受体PZX3,辣椒素门控的香草醛受体VRI,电压门控的钠通道,质子门控的酸感离子通道ASIC,及N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)受体均在外周伤害感受器上有特异性的表达,另外还发现神经生长因子NGF参与了痛觉敏感性的调节。

2.2 疼痛传入的中枢调控机制

2.2.1 脊髓初级中枢的调节：在神经系统中,不仅有痛觉信息传递系统,而且有一个完善的调制痛觉传递的神经网络。现今对疼痛神经传导的认识经历了几个阶段,其中最主要的学说是Melzack和Wall[19]在1965年 提出的闸门学说。闸门控制学说的核心是疼痛的主要调节区域在脊髓,脊髓的阶段性调制是疼痛调制的主要方式,抑制性中间细胞元起着关键的闸门作用。按照这个学说,阶段调制的神经网络由初级传入A和C纤维、背角透射神经元(T细胞)和胶质区抑制性中间细胞元组成。A和C纤维传入均能激活T细胞活动,它们对背角胶质区中间细胞神经元的作用则相反：A纤维传入兴奋背角胶质区中间细胞神经元的活动,C纤维传入则抑制其活动。因此,损伤引起C纤维紧张性活动使闸门打开,伤害性刺激向中枢传导,出现疼痛;当抚摸皮肤等刺激兴奋A纤维传入时,背角胶质区中间细胞神经元兴奋,从而闸门关闭,抑制T细胞活动,减少或阻遏伤害性信息向中枢传递,使疼痛缓解。超微结构研究证明,这些传入纤维与神经元,神经元与神经元之间形成了突触联系。

2.2.2 脑中枢的调节 在中枢神经系统内有一个以脑中线结构为中心,由许多脑区组成的调制痛觉的神经网络系统。研究最多且了解最清楚的是脑干对脊髓背角神经元的下行抑制系统。它主要由脑中导水管周围灰质区和延髓头端腹内侧区组成。脑中导水管周围灰质区接受来自额叶皮质、岛叶、杏仁、下丘脑、契状核、脑桥网状核和蓝斑核的传入,也接受直接来自脊髓的伤害性神经元传入,因此,大多数高级中枢激活产生的镇痛都可能通过脑中导水管周围灰质区介导。来自脊髓的伤害性传入激活脑中导水管周围灰质区中的抑制性调制神经元,脑中导水管周围灰质区的传出主要终止于延髓头端腹内侧区,少量直接到达背角。脑中导水管周围灰质区由两条通路对背角神经元产生下行调节,一条是脑中导水管周围灰质区一延髓头端腹内侧区一背角;另一条是脑中导水管周围灰质区一外侧网状核一背角。脑中导水管周围灰质区的腹外侧区是“纯粹”的镇痛区,对痛觉有高度选择性抑制,而脑中导周围灰质区北部区除有镇痛作用外,更主要是在情绪和逃避反应中发挥作用。延髓头端腹内侧区包括中缝大核、网状巨细胞核、外侧网状巨细胞旁核和网状巨细胞核a部4个核团。延髓头端腹内侧区域起到将下行影响传递到脊髓的接替作用。区域神经元被激活会抑制脊髓伤害感觉信号传递和行为伤害感觉反射,对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制,在脑干水平也抑制三叉神经脊束核痛敏神经元的活动[20]。

2.2.3 三叉神经脊束核在口面部伤害刺激传导中的作用三叉神经脊束核在解剖学上己被证实为口腔领面部信息向中枢传递的第一门户。它位于延髓段,上方是三叉神经感觉主核,下面是脊髓颈髓上段。由上至下分为嘴侧亚核、极间亚核和尾侧亚核。在延髓横断面上,三叉神经脊束核位于延髓的外侧及三叉神经脊束的内侧,并被三叉神经脊束包围。三叉神经脊束核由外向内分为五层,即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ层。Tumer[21]等采用牙髓内WGA一HRP逆行标记技术证实同侧三叉神经脊束核及感觉主核可见跨节性标记的末梢。其中感觉主核和嘴侧亚核标记纤维最显著,且向极间亚核及尾侧亚核部标记的末梢进行性减少。标记末梢区位于脊束核的背侧半,密集区在背侧半的中央部。对侧三叉神经脊束核中未见标记纤维。该研究还发现了跨神经元标记的二级传入神经元的胞体,从解剖学上证实了三叉神经脊束核是口腔领面部信息向中枢传导的第一门户。在三叉神经脊束核的三个亚核中,目前认为尾侧亚核及其相邻区域是参与口面部伤害信息传导的重要部位。不同组织、不同性质的伤害性刺激可能通过该区的不同部位的神经元传递。现在口腔各个研究领域内,该问题已成为研究的热点。现阶段的研究主要集中于TMJ炎症时三叉神经脊束核尾侧亚核在传递伤害性刺激信息中的作用。Bereiter[22]等将选择性兴奋性纤维的芥子油注入同侧TMJ区,发现三叉神经脊束核的极间亚核或尾侧亚核过渡区外侧组织透析液中谷氨酞盐和天冬氨酸盐短暂增加,极间亚核或尾侧亚核过渡区的腹部样本氨基酸浓度未见明显改变。芥子油注入对侧TMJ区也引起极间亚核或尾侧亚核过渡区外侧组织透析液中谷氨酞盐和天冬氨酸盐增加。TMJ区剧烈刺激后,极间亚核或尾侧亚核过渡区的谷氨酞盐和天冬氨酸盐的这种短暂的和选择性的释放与兴奋性氨基酸在口面部深部组织的间接伤害性感觉传入的作用是一致的。因此目前认为极间亚核/尾侧亚核过渡区外侧部分的神经元是急性TMJ区域炎症感觉和反射反应的整合中心。Tsai[23]等证实了芥子油注射到大鼠TMJ区域反射性地诱导二腹肌和咬肌。

3 炎性因子Integrin-αm在疼痛中的作用

整合素(integrin)是细胞表面粘附分子中的一大家族,是一类细胞膜表面糖蛋白,介导细胞与细胞、细胞外基质的相互识别与粘附,并参与细胞分化、炎症反应[24-25]、创伤愈合等过程[26-27]。1987年Hynes[28]首先报道：整合素是一类跨膜糖蛋白,由α与β两个亚单位在细胞表面经非共价键形式连接而成。正常情况下整合素无活性,在激素、细胞因子、细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)等刺激下其构型和亲和力发生改变而具活性。活化的整合素有多种功能,主要是黏附和信号传导两大功能,调节细胞形态、增殖、趋化、迁移、凋亡。其胞外区通过识别配体而介导细胞黏附于ECM;胞内区与细胞骨架蛋白形成形态学上的黏着斑,并与细胞骨架相连,形成配体-整合素-细胞骨架跨膜信息系统,从而将ECM与细胞骨架连接起来介导双向信号传导。

正畸牙齿的移动依赖于牙周组织的改建过程,其中牙槽骨的改建尤为重要。牙槽骨的改建是受众多因素影响的极其复杂的过程,局部生长因子如 VEGF、TGF-β、bFGF等的作用已经十分肯定。目前研究认为在牙周炎症的破坏机制中,整合素发挥了重要作用。参与牙周组织改建的主要功能细胞有：破骨细胞、成骨细胞及成纤维细胞。目前在破骨细胞上鉴定出的整合素主要有α vβ3,α2β1,α vβ1三种,可介导破骨细胞与骨基质蛋白(骨桥蛋白、骨唾液酸蛋白和纤连蛋白)的黏附,促进其分化和成熟,活化其骨吸收功能。在靠近骨质表面破骨细胞的细胞质和细胞膜分化成两个区,共同构成骨吸收装置,此装置的形成也有赖于整合素与特异骨基质蛋白间的相互作用。Talic等[29]发现正畸牙移动过程中整合素α vβ3在破骨细胞表面大量表达,促进骨吸收作用。正常人成骨细胞上的整合素有α3β1、α4β1、α5β1和α vβ3。Schneider等[30]通过添加 α5或β1的抗体使成骨细胞矿化反应减少约 20%～45%,添加α vβ3的抗体成骨细胞矿化反应约减少65%,拮抗α3β1成骨细胞矿化反应减少近95%,这说明整合素调节的黏附和信号传导促进了成骨细胞的渐进分化及其与矿化基质的黏附。成纤维细胞是牙周膜中的主要功能细胞,其与ECM的黏附是牙周组织再生及创伤修复的重要过程。牙周膜和牙龈成纤维细胞表达α2、α5、β1、α vβ3,对介导成纤维细胞的黏附、分化和成熟是十分必要的[31]。体外实验拮抗β1能明显抑制牙周膜和牙龈成纤维细胞黏附到釉基质蛋白上,可见整合素参与了釉基质蛋白和牙周膜及牙龈成纤维细胞的相互作用[32-33]。可见整合素在牙周组织改建中具有调节激活各种牙周细胞,促进牙周组织改建的功能。

综上所述,Integrin-α m参与了正畸矫正后的炎症过程,这一过程不仅仅与牙周组织的激活和改建有关,更重要的是可引起上级神经元(脑干三叉脊髓束核团乃至大脑皮层相应区)及其传导通路的功能发生改变。因此调节Integrin-α m的表达水平可能有助于改善正畸治疗后局部和全身炎症反应,也为临床治疗正畸术后慢性疼痛提供了新的治疗靶点。

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