三氧化二砷联合沙利度胺加地塞米松治疗难治性、复发性多发性骨髓瘤19例疗效分析

傅爱林，沈文香，罗青松

（江苏昆山市第一人民医院血液肿瘤科，江苏 昆山 215300）

多发性骨髓瘤（MM）是一种好发于老年人的单克隆浆细胞恶性增殖性疾病，随着我国人口老龄化，发病率有逐年增高趋势[1]。目前其主要的治疗方法为联合化疗，虽疗效有明显提高，但MM复发和耐药仍是本病患者死亡根本原因。我们采用三氧化二砷（ATO）联合沙利度胺（Thal）加地塞米松(DXM)组成的ATD方案治疗难治性、复发性MM19例临床结果进行总结和分析，以探讨其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我科2006年4月至2010年4月收治的MM患者19例，诊断参照全国血液学会拟定的标准[2]，19例中男性12例，女性7例，年龄58～78岁，中位年龄65岁，M蛋白IgG型10例，IgA型6例，IgM型1例，轻链型2例，2例患者存在髓外骨髓瘤。临床分期按Durie-Salmon分期标准[3]进行分期，Ⅱa期2例，Ⅱb期4例，Ⅲa期7例，Ⅲb期6例。所选病例为初治方案（MP、M2、VAD）化疗2疗程包括初治无效和初治有效而复发后再治无效的病例[4]。

1.2 治疗方法

ATD方案：ATO 10 mg/d，VitC 3.0 g/d静脉滴注，10～14 d为一疗程；Thal口服起始剂量为100 mg/d，睡前顿服，根据患者耐受情况加量到200 mg/d止；DXM40 mg静脉注射或口服d1～d4、d9～d12、d17～d20，伴有明显皮质激素不良反应，如出现顽固性高血压及糖尿病或有严重感染时激素即刻停止使用，每4周为1疗程，连用2个疗程后评价疗效。治疗期间常规予以双膦酸盐、胃黏膜保护剂、软化大便等辅助处理，对合并糖尿病者、有血管梗塞病史者及IgM型患者加用抗凝药防止血栓形成。

1.3 评价指标

治疗前后包括血常规、骨髓浆细胞比例（必要时骨髓活检或髓外骨髓瘤活检）、肝肾功能、血清及尿液单克隆免疫球蛋白检测、β2-微球蛋白及C反应蛋白。通过影像学检查（X线片、MRI）评价溶骨性病变，同时治疗过程中定期查、心电图、心肌酶谱及神经系统检查。

1.4 疗效评价

根据全国血液学会拟定的标准[2]，评价疗效为；部分缓解、进步、无效，总有效为部分缓解和进步之和。

1.5 不良反应评价

根据美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准进行判定不良反应。

1.6 随访及统计学分析

随访时间从ATD方案结束到再次复发或判定无效时止。无1例失访。数据采用SPSS 10.0软件包进行统计学处理，生存率的计算采用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 近期总体疗效及无进展生存率

在接受治疗的难治、复发病例中，部分缓解（PR）7例（36.8%），进步10例（52.6%），无效2例（10.5%），总有效率（ORR）89.5%。全部患者临床状况均有不同程度的改善，M蛋白下降50%以上8例，骨髓瘤细胞下降80%以上12例，血红蛋白上升20 g/L 13例，血尿素氮降至正常6例，日常生活自理能力改善2级以上17例。

随访时间（1.3～13.8）个月，中位随访时间7.6个月。6个月无进展生存率（progress free survival rate，PFSR）和12个月 PFSR分别为84.2%和73.6%。其中3例获得部分缓解患者和2例获得进步患者再次进展时，再次给予ATD方案治疗仍然有1例获得部分缓解，另4例获得进步。

2.2 毒副反应

19例患者共计98个周期中，最常见的不良反应为乏力、头昏、水肿及消化道反应：恶心、腹胀、便秘、食欲下降；3例患者出现四肢末梢麻木，其中1例伴有短暂性颤抖；1例患者在治疗第12天出现全身散在性皮疹，抗过敏治疗后逐步好转消失。有1例合并高血压的患者在治疗中的第三个周期第15天出现Q-T延长，经改善心肌细胞营养和代谢后好转；8例患者中出现1-2级中性粒细胞减少，2例患者出现3级中性粒细胞减少，经处理无1例患者因严重骨髓抑制并发感染而中断治疗。1例有脑梗塞病史的IgM型患者出现陈旧性梗塞病灶扩大，患者出现昏迷后放弃治疗出院。空腹或餐后血糖升高6例，经降糖处理后血糖稳定。

3 讨论

MM是一种常见于老年的恶性疾病，但老年患者常合并基础疾病等因素，即使有强有力的支持，往往不能耐受大剂量化疗药物，必然面临复发和难治的问题。在人们寻找更新更安全的治疗措施过程中，Thal和ATO治疗MM应运而生。国内外诸多体外实验和早期的临床研究结果显示两者抗瘤细胞的有效性及各自的不同作用机制和毒副作用，两者可联合治疗MM[5-8]。

Thal治疗MM的确切作用机制尚未完全明了，但已广泛用以初治或复发、难治MM患者的治疗。Rajkumar等报道使用Thal联合DXM组成的TD方案作为初诊MM的治疗方案，总有效率达63%[9]。Thal在MM复发治疗中有优异的表现，使得Thal单药或与DXM联合被广泛用以MM复发的治疗，显示在至少30%的复发/难治MM病人中获得反应，联合DXM在复发、难治患者中达到60%的反应率[10]。

ATO通过活化p21、caspase-9引起骨髓瘤细胞凋亡，减少MM细胞与骨髓基质细胞的粘附，抑制粘附介导的Ⅱ-6与VEGF的分泌[11]。其单药治疗复发、难治性MM的总反应率约为30%[12]。有研究证实ATO与维生素C或DXM联合应用能显著提高治疗有效率。NCI一项Ⅱ期临床试验表明，与维生素C、DXM联用，治疗17例难治MM，总有效率41%[13]，因此有人认为可作为如Thal或硼替佐米的辅助用药。

我们采用ATD方案治疗难治性、复发性MM患者作了一些探索。Thal治疗MM最佳剂量尚未统一，小剂量可取得与大剂量相近的效果[10]，且毒副反应明显减少，提高了患者的依从性，我们选择100～200 mg/d，维生素C对ATO的低毒增效作用，治疗上加用维生素C，结果取得了89.5%（17/19）的ORR，其中PR率36.8%（7/19），同时观察到5例患者获得反应后复发再次使用ATD方案再次获得反应。治疗中常见的副作用有乏力、头昏、水肿、恶心、腹胀、便秘、食欲下降，3例周围神经毒性、1例Q-T延长、8例中除2例出现3级中性粒细胞减少，余6例为1-2级中性粒细胞减少，仅1例有易栓症高危风险患者出现严重的脑血管栓塞，总之绝大部分患者毒副反应可控制及逆转。

综合上述，ATD方案是治疗难治性、复发性MM有效、安全的方案，有待于扩大样本量、延长随访期、优化统计学方法观察其远期疗效及副作用并加以完善。

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