人类朊蛋白疾病

李宏

（赤峰学院 医学院，内蒙古 赤峰 024000）

人类朊蛋白疾病

李宏

（赤峰学院 医学院，内蒙古 赤峰 024000）

朊蛋白（prion protein，PrP）是一种能在动物和人类中引起多种中枢神经系统变性疾病的传染性蛋白颗粒，疾病型PrP是PrPC的同质异构体，称为PrPSC，这是真正意义的致病物质，也称为朊病毒.因其主要侵犯大脑，中枢神经退化为主要特征，是一种慢性、传染性、强致死性.诊断困难，迄今为止，未找到治疗方法，没开发出相关疫苗，危害极大.不发病无法实施，一旦发病为时已晚.所以人类朊蛋白疾病很可能是21世纪医学界最棘手的问题.

朊蛋白；CJD；朊病毒

美国神经生物学和生物化学家Stanley B Prusiner发现Prion蛋白，Prusiner也因此荣获1997年诺贝尔生理医学奖.Prusine认为PrP的错误折叠或通过使其他蛋白质的错误折叠进而引起脑组织的海绵状病变，最终导致脑功能紊乱.包括动物的疯牛病（BSE）、羊瘙痒病（Scrapie）、人类的克-雅氏病或称为早老性痴呆（CJD）、新型克-雅氏病（v CJD）、致死性家族性失眠症（FFI）、格-斯综合征（GSS）和库鲁病（Kuru）等，这些疾病具有遗传性、传染性等双重特点，潜伏期相对较长，从数周到数年不等，临床上以神经系统尤其是脑损害为主，病情进展迅速，具有致命性等特点，对人类危害极大的传染病，现已成为医学研究的热点.

1 朊蛋白

人类和动物的朊蛋白都是由染色体基因编码的.朊蛋白基因位于人类第20号染色体的p12-pter.人类PrP基因由2个外显子和一个内含子构成.

当正常朊蛋白PrPC构象异常变化时可形成致病朊蛋白PrPSC，PrPC与PrPSC一级结构与共价修饰完全相同，但空间结构不同.PrPC主要由α螺旋组成，表现蛋白酶消化敏感性和水溶性，而PrPSC主要由β-折叠组成，对蛋白酶消化具有显著的抵抗能力，并聚集成淀粉样的纤维杆状结构.PrPSC一旦形成后，可催化更多的PrPC向PrPSC转变，上述构象转变导致神经退化和病变.

2 朊病毒的来源

2.1 目前认为散发型CJD病人体内某个PrPc自发性地转变为PrPSC，从而引发PrPSC的繁殖.这一过程不需要外源物质，纯属1个偶然的随机事件.

2.2 朊蛋白疾病约有10%-15%为遗传型，已有100多个遗传型传播家族得到鉴定.遗传性GSS、家族性CJD与PrP基因病理性突变遗传有关.转基因动物实验已证实，PrP基因突变后会生PrPSc并自发患病.

2.3 Kuru病与医源性CJD属于获得性朊蛋白疾病.Kuru病仅见于巴比亚新几内亚福雷族的高地居民.患者在食葬仪式上吃掉死者的脑以示悼念而罹患Kuru病.这种习俗被制止后，Kuru病实际消失了.

2.4 医源性CJD可通过颅脑手术、角膜移植（CJD患者的角膜）、多次肌肉注射生长激素（自CJD患者尸体提取）、接受输血和血液制品治疗等多种途径而诱发.1996年，Will等在英国发现不同于散发性CJD的变异CJD（New variant CJD,vCJD）.由于人类基因构成的差别，因此在感染了导致“疯牛病”的变异锯蛋白后可能会出现不同类型的“人类疯牛病”.人体内的锯蛋白的基因组合有可能是纯合型，也可能是杂合型.纯合型为MM型、VV型，杂合型为MV型.英国因感染疯牛病而死亡的人的基因构成为MM型.科学家将这种人类“疯牛病”称为“新型克雅氏病”.

2.5 目前认为vCJD与人食用患BSE的牛肉有关.通过食物链传播朊蛋白疾病已引起国际社会的高度重视.

3 朊蛋白如何在物种间跳跃的研究取得突破进展Case Western Reserve University School of

Medicine的研究人员在研究涉嫌导致疯牛病以及相关疾病的异常蛋白——朊蛋白（生物通注：Prion）如何从一个物种跨越到另一种动物时取得了突破性进展.只要改变其中12个氨基酸，人类prion蛋白就可以表现出小鼠prion或者是仓鼠prion的特征.研究人员还进一步描述了prion蛋白如何跨越自然界的传播壁垒从一种哺乳动物传播到另一种哺乳动物中去——如果两个物种中的prion蛋白和第三种动物的异常prion接触就有可能发生这种情况.

然而研究人员对不同物种prion片断的实验表明：一种正常的prion只要接触到极微量的另一物种的异常prion，就能形成一种新的有第二种Prion异常性质的Prion蛋白.比如A、B、C三种不同物种，当正常状态的Prion A接触到异常的第三物种的Prion C，就能够形成一种新的同时具有异常Prion C特性的新的Prion A，这种新的异常Prion A就可以感染物种B，而原来的情况下Prion A是不可以感染物种B的.就这样，防止跨物种间传播的自然界存在的氨基酸序列障碍能够被轻易的突破.

不同种的Prion能够获得其他种的Prion的传播特性然后跨越物种壁垒，这个结论提示评估动物Prion相关疾病传播到人类的风险有重要意义.

4 朊蛋白病发病机制

正常的PrPC通过糖基磷脂酰肌醇锚固定于细胞膜表面，而PrPSC则积聚于神经元和其他感染细胞的胞浆囊泡中，后者在中枢神经系统中聚集成棒状颗粒，病理学上呈现为淀粉样斑块.原来认为安全的蛋白也可能形成淀粉样聚集，因此也可能引起疾病.所以研究蛋白质的聚集规律和条件，对认识蛋白质折叠病或构象病的机理也是一个关键.

普遍认为，朊蛋白疾病的病理损害是PrPSC在溶酶体中积聚引起，并导致神经元的溶酶体膨胀后破裂.一般首先引起宿主PrP的翻译后修饰异常，使细胞内正常的PrPC发生继发性结构改变，这种改变的结构与PrPSC一样具有传染性、导致神经细胞的病变和使正常的PrPC发生继发性结构改变的特征.

5 研究进展及有待解决的问题

目前对朊病毒的研究侧重两个方面.其一，朊病病毒本身的分子结构、遗传机制、增殖方式、传递的种间屏障、毒株的多样性等；其二，肮病毒病的致病机理及治疗方法等.其中对有些问题已有了实质性的进展.如测定了一些朊病毒蛋白分子结构，建立了分子模型；测定了PrP基因的结构及编码蛋白的序列，并比较了人、仓鼠、小鼠、绵羊、牛、水貂之间PrP的同源性均高于80%；已测定的25种非人灵长类动物和人PrP序列的同源性为92.9%～99. 6%；建立了朊病毒的疾病谱；1994年又发现了新型克一雅氏综合症（vCJD）；1997年WHO TSEs专家会议提出了各种人朊病毒的诊断标准，诊断方法也时有报道，如生物测定法、单克隆抗体法等；2000年2月，美国政府宣布，在用老鼠做实验后发现，环四吡咯（cyclic tetrapyrrole）可用于治疗和预防“疯牛病”及相关疾病.

尽管朊病毒的研究取得了许多成绩，但目前还有许多问题尚待解决.例如，朊病毒一个感染单位是许多PrPsc分子的聚合物还是若干个PrPsc分子混合物中为数不多的某种特殊分子；PrPc和PrPsc的精确结构及其在转变中产生的结构变化；体外试验产主的PrPc有无感染性；毒株多样性形成的机制；PrP的生理机能；朊病毒进入脑的通路和其与脑病变的关系；朊病毒病的诊断标准、防治药物、流行趋势预测等.

人类朊蛋白病是一种目前尚未完全了解其本质的病原——朊病毒引起.问题的严重性在于它发病后无法控制.朊病毒研究是目前众多研究领域中最具挑战和最受人们关注的研究领域之一，我们不仅要关注基础理论的研究，同时要关注疯牛病、CJD检测的研究，目前在全球范围还未能建立起一套完整的快速检测系统，如果我们能抓住机遇，不失时机的开展此方面的研究，就有机会在国际上占有先机.

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1673-260X（2010）09-0156-02