急性粒细胞白血病继发第二肿瘤的临床观察

展新荣 梁波 王羽 尹俊杰 王中良

近年来随着化学疗法与放射疗法的进步，急性白血病患者的治疗效果与长期生存率大大提高，而第二次原发肿瘤的发生率也日渐增高。有研究表明一般在初次诊断为恶性肿瘤的20年，将有8% ～12%患者发展为第二肿瘤[3]，肿瘤患者中第二原发肿瘤的发生率高达12%[1]，第二原发肿瘤已成为主要的致死原因之一[2]。在本院近20年来收治的白血病患者中有2例患者继发第二肿瘤，现报告如下。

1 病例资料

1.1 一般资料 2位继发第二肿瘤的患者，1例为男性，1例为女性，均为长期在我院门诊与病房治疗者。其均为急性粒细胞白血病。所有病例其急性粒细胞白血病的诊断主要由骨髓象来决定，伴发第二肿瘤均在本院经病理确诊恶性肿瘤的类型。

1.2 治疗方法 白血病患者骨髓中存在正常的多克隆造血和白血病性单克隆造血两类细胞。急性白血病的治疗目的是恢复持久的正常多克隆造血。为此，需要大量杀灭白血病恶性克隆细胞，造成严重的骨髓抑制，以使正常造血得到恢复。2例患者均应用DA(3+7)方案【DNR 45 mg/(m2·d)静脉注射，第1～3天;Arac-C 100 mg/(m2·d)，持续静脉滴注，第1～7天。】经过几个疗程治疗后，女性患者并未达到完全缓解(CR)，改用FLAG方案【氟达拉滨25～30 mg/(m2·d)，第1～5 天;Ara-C 2 g/(m2·d)，第1～5天;G-CSF5 μg/(kg·d)，至中性粒细胞恢复正常。】与EMA91方案【MTZ12 mg/(m2·d)，第1～3天;Ara-C 500 mg/(m2·d)，第 1～3、8～10天;VP-16200 mg/(m2·d)，第8～10天;第4～8天予 GM-CSF 5 μg/(kg·d)】交替进行诱导缓解治疗后，该女性患者达到CR。此后，用 AA 方案【AMSA100 mg/(m2·d)，第7、8、9天;HD-Ara-C 3 g/m2，每12 h一次，第1～4天】、DA方案及CAG方案【LD-Ara-C 10 mg/m2，每12 h一次，第1～14天;阿克拉霉素14 mg/(m2·d)，第 1 ～4 天;G-CSF200 μg/(m2·d)，第1～14天】交替进行巩固、强化治疗。随后用DA方案进行维持治疗，在维持治疗期间每3个月加强1次，总疗程3年。

1.3 治疗结果 疗效评定均按照成人急性髓系白血病诊疗建议进行疗效评定。2例患者中位完全缓解时间达32个月。2例患者最后均因第二原发肿瘤晚期死亡。

2 讨论

在同一患者身上同时发生两种不同来源的或不同性质的恶性肿瘤称为重复癌或多原发癌[5]，如肿瘤患者经化疗或放疗之后发生与原发肿瘤性质完全不同的肿瘤称为继发肿瘤(或第二肿瘤)。许多抗癌药物，尤其是烷化剂，本身就是致癌物质。烷化剂可与DNA交联引起基因突变，并使5号染色体和7号染色体长臂缺失，可能激活癌基因ras，并使抑癌基因P53变异失去与致瘤蛋白结合的能力，从而失去抑制肿瘤细胞生长的作用[6]，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如阿霉素)可与DNA、拓扑异构酶形成三联体阻断该酶连接活性，使DNA链断裂，引起ALL-1基因重排，畸变染色体导致异常克隆，从而成为肿瘤细胞。1990年，国际抗癌研究中心(IARC)颁布的化学致癌物评定专刊中，对人致癌的第Ⅰ类致癌物中有一半为药物，其中抗癌药物占主要地位。现在肯定对人有致癌作用的抗癌药物有硫唑嘌呤、白消安、瘤可宁、甲基环已亚硝脲、环磷酰胺、甲氧呋豆素、噻替派、苏消安等。可能对人致癌的Ⅱa类药物有阿霉素、氮杂胞苷、氯乙亚硝脲、环已亚硝脲、吡葡亚硝脲、顺氯氨铂、氮芥、盐酸甲基苄肼等。究其原因，可能是细胞毒制剂的使用进一步损害了患者全身和局部的免疫能力，降低了机体的免疫监视功能，并激活了体内潜在的致癌病毒，增加了诱发肿瘤的危险性[4]。选用以上药物治疗癌症完全是基于利弊权衡。本病例中2位患者在使用这类药物治疗第一种癌症后，又因该药物的使用导致了第二种癌症发生，女性患者引起了乳腺癌，男性患者引起了肺癌;此外，化疗药物抑制身体细胞免疫，也是2位患者化疗后引起第二种原发性肿瘤的因素之一。免疫抑制剂环胞素A(CsA)也属于对人致癌的第Ⅰ类致癌药物。另外，化疗期间常用于治疗白细胞减少的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子也可能为第二次原发肿瘤的诱发因素之一。某些实体瘤中酪氨酸激酶活性常常增高[7]，其是否与实体瘤形成有关尚待证明。另外，骨髓移植后第二肿瘤的发生亦较常见，有报道移植后发生的第二肿瘤中以与EB病毒感染有关的B细胞淋巴增殖性疾病最多[8]。本组病例中2位患者均经过反复化疗，多次使用细胞毒药物，并多次反复使用细胞因子G-CSF，这些都是已被证明了的引起第二原发肿瘤的危险因素。

近年来，第二次原发肿瘤发生率有增高趋势。究其原因，与下列因素有关:①第1次原发肿瘤的有效治疗使第2次原发肿瘤发生的患者群体增多;②患者存在与第1种原发癌相同的外源性肿瘤发病相关因素，如自然环境、生活条件等;③患者的遗传素质决定本身对肿瘤的易感倾向;④化/放疗损伤患者淋巴网状系统免疫监视功能，降低机体对肿瘤细胞或突变细胞的监视作用，其医源性免疫缺陷也使宿主抗肿瘤的免疫效应降低;⑤多种药物联合化疗与大剂量化、放疗的广泛应用，使患者接受大量的化学致癌物与电离辐射，尤其是造血干细胞移植的普及使患者接受致死量的化、放疗治疗。本研究中2例第二原发肿瘤患者，均使用了大量的化学致癌物，从而损伤了患者自身的免疫监视功能，并激活了体内潜在的致癌病毒，以及DNA修复功能异常，从而增加了诱发第二肿瘤的危险性;亦与患者自身的遗传素质、生活环境等因素有关。

第二次原发肿瘤的预防也和第一次原发肿瘤的预防一样分为三级预防措施:一级预防是防患于未然;二级预防是筛检癌前病变或早期癌症病例，做到早发现、早诊断、早治疗，防患于开端;三级预防是研究合理的治疗方案，提高生存率与生存质量。一般认为分子病理学检查，也称分子诊断，是目前较好的早期发现、早期诊断肿瘤的手段。例如继发性白血病患者的白血病细胞数目在体内需增殖到109～1012以上，骨髓检查才可以发现其异常，但用聚合酶链反应(PCR)技术可检出白血病细胞数在106左右的微小病变，用荧光原位杂交技术(FISH)可检出3 log的5q、7q染色体缺失(5q、7q染色体缺失是继发性白血病常见的染色体异常)，而且第二次原发肿瘤的发生常涉及多个基因变化，用分子生物学检查可早期发现其基因的异常变化。

对于急性粒细胞白血病的治疗，近几十年来已取得令人鼓舞的进展，但第一次原发肿瘤根治后，医源性肿瘤-第二次原发肿瘤的发生又成为棘手的新问题。由于患者发病时年龄偏大，该研究中2例患者发现第二肿瘤时年龄均＞60岁，一般情况又欠佳，所以其治疗较第一次原发肿瘤困难，最后2例患者均因第二原发肿瘤晚期而死亡，因此，如何减少第二次原发肿瘤的发生，是制定第一次原发肿瘤治疗方案时所必须注意的问题。肿瘤预防应该是21世纪肿瘤治疗的方向。研究第二次原发肿瘤的发病机制，预防第二次原发肿瘤的发生和规范其诊治方案是急需提到研究日程上来的课题。

[1]Crosher R，Mcilroy R.The incidence of other primary tumours in patients with oral cancer in Scotland.Br J Oral Maxillofac Surg，1998，36(1):58-62.

[2]Johnson BE.Second lung cancers in patients after treatment for an initial lung cancer.J Natl Cancer Inst，1998，90(18):1335-1345.

[3]Perera FP.Enviroment and Cancer:who are susceptible.Science，1997，278:1068.

[4]张辉，雷汉飞，黄德亮，等.鼻咽癌放疗诱发肿瘤.肿瘤防治杂志，2001，8(3):333-334.

[5]冯建明.慢性淋巴细胞白血病并发其他肿瘤2例.临床荟萃，1996，11(8):381-382.

[6]Takemoto Y，Hata T，Kamina K，et al.Leukemia is developing after treatment for thyroid cancer in a patient with Werner’s sydrome:Molec-ular and cytogentic studies.Interm Med，1995，34:863-867.

[7]罗富荣，陈惠孙，柏干荣.受体酷氨酸激酶信号转导途径抑制剂在肿瘤治疗中的应用.中国药房，2001，12(9):559-601.

[8]王孟昭，赵永强，沈梯.异基因造血干细胞移植后继发T细胞淋巴瘤的研究.临床血液学杂志，2002，15(1):14-15.