神经干细胞移植对Alzheimer病的影响

李兴强，纪全松

（中国医科大学七年制93期，辽宁沈阳 110001）

神经干细胞移植对Alzheimer病的影响

李兴强，纪全松

（中国医科大学七年制93期，辽宁沈阳 110001）

阿尔茨海默综合征（Alhzeimer disease，AD）是典型的神经退行性疾病，传统治疗方法是药物治疗和外科手术治疗，但长期疗效并不显著。通过移植具有分化为神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞能力的神经干细胞替换AD病中丢失的细胞达到治疗目的。

神经干细胞；阿尔茨海默病；移植

阿尔茨海默病（Alhzeimer disease，AD），又称进行性老年痴呆，是中老年人神经系统的常见病和多发病。临床上主要表现为记忆力进行性下降，并伴有不同程度的认知、语言及人格方面的异常。其病因、发病机制尚不清楚，主要病理改变为皮质和海马等处出现大量的神经元退行性变，神经元纤维缠结和老年斑。

神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是一类具有多分化潜能的细胞，而且具有自我更新和维持的能力。神经干细胞是损伤中枢神经系统神经细胞替代的潜在内生性资源[1]。本综述侧重于介绍动物实验中神经干细胞移植对AD的影响及其可能机制。

1 移植NSCs治疗AD的可能机制

1.1 释放神经营养因子

Lu P等[2]发现小鼠克隆NSC系C17.2可自然分泌神经营养因子（神经生长因子NGF、脑源性神经营养因子BDNF等）有可能挽救受损伤的神经元。NSC亦可作为生产生物活性物质的载体，持续性地在局部释放神经营养因子，从而提供神经保护[3]，有可能应用于治疗AD。

1.2 细胞替代

移植后NSC分换成胆碱能神经元，与宿主功能整合，形成有功能的神经环路，替代AD病程中丢失的细胞。

2 移植NSCs治疗AD可行性的动物实验研究

2.1 细胞替代NSCs移植

2.1.1 大鼠海马内NSCs移植 将标记有BrdU的神经干细胞移植入双侧海马齿状回中，发现切割海马伞侧海马内移植细胞的密度均明显大于正常侧，且切割海马伞侧海马内Nissl深染的大胞体神经元样细胞明显多于正常侧，NSCs可存活并沿海马齿状回颗粒下层迁移[4]。

2.1.2 基底前脑的NSCs移植 AD是因脑基底部胆碱能神经元丧失而导致的痴呆和记忆损害的疾病，动物实验中常采取在此部移植NSCs，观察其疗效。切断成年SD大鼠左侧穹隆海马伞，于基底前脑进行神经干细胞移植，损伤1个月后，移植组NOS阳性神经元数恢复到正常组的74.7%和95.7%。说明对AD模型鼠基底前脑MS、VDB的NOS阳性神经元有明显的补充和保护作用[5]。

2.2 基因工程化NSCs移植

2.2.1 ESC来源的NSC移植 Wang QH等[6]用小鼠ESC来源的NSC，在体外诱导分化为胆碱能NSC，移植到Meynert基底核毁损小鼠（AD模型）前额叶和顶叶皮层。胆碱能NSC分化产生许多ChAT阳性神经元，并显著提高了AD小鼠旋臂迷宫完成水平，逆转了工作记忆的减退。进一步研究发现移植到前额叶和顶叶皮质的神经球存活、在移植部位和周围产生许多ChA阳性胆碱能神经元和少许5-羟色胺阳性神经元。移植ESC的全部对照组小鼠都形成畸胎瘤，没有神经元表达。说明将ESC经选择性诱导分化为NSC后移植无成瘤性危险，安全性好，移植治疗有效[7]。

2.2.2 胚胎源性NSC移植 Qu T等[8]将体外扩增的人类NSC注射到24月龄老龄大鼠（AD衰老动物模型）的侧脑室，移植后4周实验组大鼠Morris水迷宫测试认知功能评分明显高于对照组，表明外源性NSC移植改善了老龄大鼠的认知功能，有应用于治疗与老化有关的神经变性疾病的潜力。说明NSC移植对AD动物模型有治疗效果。但目前还没有NSC移植治疗AD患者的报道。

2.2.3 NGF/GDNF基因修饰神经干细胞移植 为观察NGF/GDNF基因修饰神经干细胞单独和联合移植对AD模型鼠的学习记忆改善作用。单侧切断SD大鼠穹隆海马伞（FF）制备AD模型鼠。移植2周，进行Morris水迷宫行为学检测。结果说明NGF+GDNF基因修饰NCS单独和联合移植对AD模型鼠的行为学有不同程度的疗效，其中NGF组和NGF+GDNF组疗效较好，但后者并未优于前者，GDNF组疗效较差[9]。

3 NSCs移植治疗AD研究现状

NSCs移植可以促进周边神经重生并且为周围神经损伤提供一种新的治疗途径[10]。将人胚胎干细胞分化成为有神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞3种分化潜能的NSC，将其移植入初生鼠大脑，发现这些NSC能整合入受体鼠脑，表现为广泛分布，并能分化为全部3种神经细胞。由于NSC广泛迁移的特性，使其移植替代治疗病变较为广泛的AD成为可能[11]。

4 小结与展望

NSC治疗AD有很好的应用前景，但还有问题需要解决，一方面是NSC来源、定向诱导分化、移植途径、真正的AD患者与动物模型的差异等。另一方面需要集中探讨AD的分子机制。只有将两者结合才可能将NSC应用于AD临床治疗，尽早实现治疗疾病的目的。

[1]Fred H.Gage,Molecular and Cellular Mechanisms Contributing to the Regulation,Proliferation and Differentiation of Neural Stem Cells in the Adult Dentate Gyrus[J].Keio J Med,2010,59(3):79-83.

[2]Lu P,Jones LL,Snyder EY,et al.Neural stem cells constitutively secrete neurotrophic factors and promote extensive host axonal growth after spinal cord injury[J].Exp Neurol,2003,8(2):115-129.

[3]Baker RA,Jain M,Armstrong RJE,et al.Stem cells and neurological disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74(5):553-557.

[4]金国华,张新化,田美玲,等.大鼠海马内移植神经干细胞的存活和迁移[J].神经解剖学杂志,2003,19(4):378-382.

[5]杨丹迪,龙大宏,宣爱国,等.神经干细胞移植对AD鼠基底前脑NOS阳性神经元的影响[J].神经疾病与精神卫生,2005,5(6):413-416.

[6]Wang QH,Xu RX,Nagao S.Transplantation of cholinergic neural stem cells in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Chin Med J(Engl),2005,118(6):508-511.

[7]Wang Q,Matsumoto Y,Shindo T,et al.Neural stem cells transplantation in cortex in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].J Med Invest,2006,53(1/2):61-69.

[8]Qu T,Brannen CL,Kim HM,et al.Human neural stem cells improve cognitive function of aged brain[J].Neuroreport,2001,12(6):1127-1132.

[9]阮弈文,王传恩,童建尔,等.NGF/GDNF基因修饰神经干细胞移植对AD模型鼠行为学的疗效 [J].Acta Anatomica Sinica,2002,33(2):122-125.

[10]Dong MM,Yi TH.Stem cell and peripheral nerve injury and repair[J].Facial Plast Surg,2010,26(5):421-427.

[11]Zhang S,Wernig M,Duncan I,et al.In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human embryonic stem cells[J].Nat Biotechnol,2001,19(12):1129-1133.

R742

A

1674-4721（2010）12（a）-014－02

2010-10-25）