增生性瘢痕治疗的研究进展

张振 章一新

增生性瘢痕是皮肤结缔组织对创伤的反应超过正常范围的表现，常发生在外科手术、外伤及烧伤后，不仅影响美观，而且可出现瘙痒、疼痛等症状，甚至可以引起严重的功能障碍[1]。增生性瘢痕的发展可分为3个期，即增生期、减退期和成熟期，一般在创面愈合后1～3个月开始增生[2]，6个月达到高峰，其临床特征为瘢痕充血，色鲜红，增生活跃，但不侵及正常皮肤。增生期后为减退期，一般需6个月至1年，此期瘢痕颜色逐渐转为棕色，体积变小，硬度变软，然后进入成熟期。然而，有些增生性瘢痕会发生瘢痕性挛缩，特别是关节处的瘢痕挛缩，常造成关节的功能障碍；另外，增生性瘢痕的减退过程较缓慢，常出现瘙痒、疼痛等主观不适症状。因此，制定合理的增生性瘢痕的治疗方法十分重要。我们根据临床上增生性瘢痕是否伴有瘢痕挛缩以及瘢痕挛缩的程度，针对相应的治疗方案进行综述。

1 增生性瘢痕无瘢痕挛缩

对于未出现瘢痕挛缩的增生性瘢痕，目前主张采用以下的非手术疗法。

1.1 硅胶

1982年，Perkins等首先将硅胶材料应用于烧伤后增生性瘢痕的治疗。之后，用硅胶预防和治疗增生性瘢痕的报道相继出现。硅胶可降低瘢痕的复发率，且使用方便、无痛苦[3]。硅胶可以制成薄膜、凝胶或液体状。研究表明，硅薄膜在预防和治疗增生性瘢痕中具有积极作用，但也有例外[4]，这可能是由于治疗组和对照组的瘢痕位置过于相近，存在硅薄膜对邻近部位的影响，或者是未成熟的瘢痕存在自愈的可能。目前，硅胶产品的开发主要集中于硅凝胶，这是因为硅凝胶方便涂抹，可以用于全身大多数部位，患者易接受[5]。最近，针对激光剥脱治疗后引起的增生性瘢痕进行了一项对照研究，治疗组分别用硅薄膜、硅凝胶以及两者结合的治疗方法与未治疗组进行对照，评定疗效，所有的瘢痕都处于增生期。治疗组在厚度、颜色、硬度、疼痛症状、烧灼感以及痒感的改善程度明显。对于瘢痕厚度的改善，硅凝胶要优于硅薄膜。在分别用硅凝胶结合压迫胶垫和单用硅薄膜或硅凝胶治疗增生性瘢痕的对照研究中，两种治疗方法都有效，但前者起效更快，且对所有病例有效[5]。

有关硅胶的作用机制可能有：①水合作用，对皮肤的封包作用产生水合力，水合作用可以抑制成纤维细胞增殖，降低毛细血管活性、减少胶原生成；②温度，升高温度可以使胶原酶活性增强，因此硅胶通过促进胶原分解以减少增生性瘢痕的形成；③氧张力，使用硅胶后，水合的皮肤角质层更容易使氧透过，表皮和真皮浅层的氧含量升高。含氧量的升高可抑制组织的“缺氧反应”，改善缺氧导致的刺激创面愈合过程中血管和组织的增生；④肥大细胞，研究表明，经过硅胶治疗后瘢痕组织内细胞间质中的肥大细胞减少，加速了组织重塑。

目前认为，使用硅凝胶2次/天或每天使用硅薄膜12～24h，应至少连续使用2～3月。为避免刺激和受热引起的红斑以及其他皮肤不良反应，如皮肤浸渍、瘙痒等，应每天清洗硅薄膜和患部皮肤[3]。

1.2 压迫疗法

自上世纪60年代以来，加压疗法得到了广泛的认可和应用，常用于烧伤后增生性瘢痕[5]。目前，压迫疗法是治疗烧伤后增生性瘢痕的首选保守治疗方法，可使瘢痕变薄变软，有报道认为压迫疗法的有效率可达到60%～85%[6]

压迫疗法的可能的作用机制有两点：①压迫可使局部血流量较少，引起α2-巨球蛋白减少和胶原酶增多，使胶原降解；血流量的下降引起过度的组织缺氧，导致成纤维细胞退化和硫酸软骨素水平降低，胶原降解增多；另外，缺氧也会松解与体表皮肤平行的胶原纤维。②压迫可诱导前列腺素E2释放，进而抑制成纤维细胞的增殖和胶原的形成。

瘢痕增生期内进行压迫疗法是最有效的。因此，一般建议在创伤后6个月内即开始压迫治疗[7]。目前认为的最佳方法是，每天以24～40 mmHg的压力治疗18～24h，直到瘢痕成熟[8]。

1.3 皮质类固醇激素

局部注射皮质类固醇激素是治疗增生性瘢痕的较理想的方法，治疗有效率为50%～100%，而复发率在9%～50%。皮损内注射可以单独或联合治疗，例如，Mustoe等[9]用硅薄膜和皮质类固醇激素联合治疗，取得了不错的疗效。

在创伤愈合期，皮质类固醇激素通过影响胶原的重塑和抑制炎症反应来阻止瘢痕形成。可能的作用机制有：①抑制成纤维细胞增殖及胶原合成；②收缩血管使提供给创面的氧和营养物质减少；③激活内源性胶原酶；④减少TGF-β等炎症因子的释放，抑制白细胞和单核细胞的移动和吞噬作用。

目前常用的治疗增生性瘢痕的皮质类固醇激素药物是曲安奈德注射液，浓度 10～40 mg/mL，治疗周期为 4～6周[2]。有报道建议,每次注射总量不能超过30～40 mg，每个约1 cm2的皮损的最大剂量为1 mg，故每次治疗的最大面积不应超过40 cm2。据此，可以认为局部注射皮质类固醇激素不适用于严重的大面积烧伤后增生性瘢痕。但是,外用皮质类固醇激素组织渗透性较低，只能用于比较浅表的瘢痕[2]。类固醇激素的治疗一般始于创伤后1个月，可以在对瘢痕情况重新评定后行每月1次的注射治疗。这种方法的缺点是尽管在注射药物中已经加了麻醉剂，注射时仍有剧烈疼痛感，另外还有皮肤萎缩、色素脱失、毛细血管扩张等并发症。

1.4 激光治疗

激光在瘢痕的治疗中起着越来越重要的作用。以往，CO2激光和氩激光治疗增生性瘢痕，复发率在90%以上[9]。结合皮质类固醇激素治疗后，瘢痕复发率有所降低（16%～74%）。脉冲染料激光治疗增生性瘢痕的有效率可达到57%～83%。但是，Wittenberg等[10]进行了一项随机单盲的对照研究，患者接受4次激光治疗，每次间隔8周，结果发现用595 nm脉冲染料激光的治疗组有效率与对照组无统计学差异。有关激光治疗增生性瘢痕的机制目前仍不清楚，可能的机制是：激光发出的能量被血红蛋白吸收，产生的热量破坏了局部的微血管系统，使组织缺氧从而导致胶原纤维受热重排、肥大细胞的活性增强，使组胺释放抑制成纤维细胞的活性。另有报道认为，585 nm脉冲染料激光可以减少成纤维细胞的增殖和降低Ⅲ型胶原的沉积[11]。

目前认为，激光治疗要达到治疗目的需进行1～6次，每次应间隔 4～8周。 波长 542 nm、能量（3.5～7.5）J/cm2和辅助治疗（局部注射皮质类固醇激素或5-氟尿嘧啶）是影响治疗效果的关键因素[12]。该方法常见的并发症有：短暂的皮肤紫癜、色素减退和色素沉着[11]。

1.5 冷冻疗法

冷冻疗法既可以单用也可以联合其他方法，比如联合皮损内注射皮质类固醇激素等。Zouboulis等[13]对单用冷冻疗法的患者进行了32个月的随访，发现有76%的增生性瘢痕患者有明显改善且无复发。Har-Shai等[14]同样对冷冻疗法的患者进行了18个月的跟踪调查，发现有50%以上的患者瘢痕体积得到改善，并且在观察期内未见复发。目前认为，冷冻疗法引起微循环的缺血性损伤，随之细胞破坏和缺氧导致瘢痕组织的萎缩。冷冻治疗后，胶原结构及胶原合成趋向正常[14]。

一般认为，至少冷冻20次才能对增生性瘢痕产生较好的治疗效果。相对其他治疗方法，冷冻治疗不为大多患者接受的原因是治疗时的疼痛、皮肤萎缩、色素减退以及较多的治疗次数。目前，利用冷冻探针进行局部冷冻，可以在尽量不损伤表皮的情况下破坏深层的瘢痕组织。

1.6 干扰素

干扰素是天然存在的对增生性瘢痕有抗纤维化治疗作用的细胞因子。Tredget等[15]将干扰素用于治疗烧伤后增生性瘢痕，有78%的患者得到显著改善。干扰素的作用是通过抑制成纤维细胞合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，以增强胶原酶的活性来达成的。TGF-β的减少对改善瘢痕也具有一定的作用。干扰素治疗的副作用主要包括流感样症状和注射时的疼痛。

1.7 5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶是一种抗代谢活性的嘧啶类似物，目前已用于多种恶性肿瘤的治疗[16]。有学者报道，以5-氟尿嘧啶和皮质类固醇激素局部注射，结合脉冲染料激光治疗增生性瘢痕，几乎所有皮损都得到了改善，而且没有复发[17]。此外，也有学者报道，单用5-氟尿嘧啶治疗增生性瘢痕后临床症状（瘢痕的厚度、颜色、硬度等）得到明显改善[18－19]。5-氟尿嘧啶可能是在胶原重塑期起作用，通过阻断DNA的合成和转录，可以迅速抑制细胞（尤其是成纤维细胞）的增殖[17]。

5-氟尿嘧啶的副作用主要是治疗时的疼痛、色素沉着、溃疡形成、注射部位紫癜以及组织塌陷等。

1.8 其他

其他保守治疗还有皮损内注射博来霉素、外用洋葱提取物/肝素凝胶，以及口服依那普利等。

博来霉素是一种具有细胞毒性的抗肿瘤药物，也被用来治疗顽固性跖疣，并取得了比较好的疗效。已有研究证实，注射博来霉素治疗增生性瘢痕，有效率可达53.8%～73.3%，且无复发[20]，认为可能是博来霉素抑制了胶原的合成。

洋葱提取物/肝素凝胶同样被用于治疗增生性瘢痕，Ho等[21]进行的实验证实，术后外用洋葱提取物/肝素凝胶可使瘢痕发生明显少于对照组。洋葱提取物可以抑制多种来源的成纤维细胞，尤其是瘢痕来源的，除了抑制其有丝分裂，还能减少细胞外基质的合成。肝素可能在与胶原分子的相互作用中有重要影响，但肝素也会出现全身效应的副反应。

依那普利是一种血管转换酶抑制剂，Iannello等[22]用小剂量的依那普利治疗2例手术后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的患者，在1～6个月内，患者的瘢痕有了明显改善，这可能是血管转换酶抑制剂与纤维组织形成有关。

2 增生性瘢痕伴轻度的瘢痕挛缩

对于大面积或分布广泛的增生性瘢痕，可以考虑瘢痕挛缩松解术，也可以切除后根据情况选择局部皮瓣转移术或皮片移植术，如症状明显改善，则可用上述的保守疗法进行长期的治疗；如果症状改善不明显，则需重新行手术治疗。

面积较小或线形的增生性瘢痕可选择保守疗法，也可进行完全的手术切除，之后也需要长期应用保守疗法防止复发；如果单纯的手术切除后复发，则需再次手术切除，并于术后1个月起，局部注射皮质类固醇激素，而且可以在对瘢痕情况重新评定后，行每月1次的注射治疗。

3 增生性瘢痕伴严重的瘢痕挛缩包括关节挛缩

增生性瘢痕如果发生严重的瘢痕挛缩，或者出现关节挛缩，必须进行手术治疗，包括瘢痕挛缩松解术以及切除后根据情况选择局部皮瓣转移术或皮片移植术。如果症状改善，则对患者进行长期随访，并且可用压迫疗法、硅凝胶、外用洋葱提取物/肝素凝胶等非手术疗法辅助治疗，防止复发；如果症状改善不明显，则需重新行手术治疗。

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