丹红注射液治疗急性脑梗死随机对照试验的系统评价

徐隽莹 韩登峰 汪惠才

脑梗死约占全部脑卒中的80%左右，平均发病年龄有下降趋势，具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，是当今严重威胁人类健康的疾病之一[1]。急性脑梗死属祖国医学中风病范畴，丹红注射液是由丹参和红花经现代科学工艺精制而成，具有扩张脑血管、改善微循环、抑制血小板聚集、防止血小板过度激活，降低血黏度及脑保护等作用。近几年报道使用丹红注射液治疗急性脑梗死的随机对照试验的疗效并不十分肯定，为了解其有效性及安全性，特别对丹红注射液治疗急性脑梗死的随机对照试验进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准[1]国内医学期刊发表的随机对照试验或半随机对照试验。②研究对象诊断标准符合全国第4届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准[2]，并经头颅CT和／或磁共振成像(MRI)证实，病程在14d以内。③试验组采用丹红注射液和常规对症治疗措施，对照组采用其他中西药和常规对症治疗措施或仅用常规对症治疗措施，组间具有可比性。

1.2 结局测量 本研究拟收集的疗效指标包括：治疗结束时的有效率、神经功能缺损程度评分、对血液流变学的影响以及药物不良反应等。

1.3 检索策略 以“丹红注射液”“脑梗死”“中风”等为检索词，检索电子资料库包括：中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国学术期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库。手工检索《社区中医药杂志》、《中国医院用药杂志》、《中南药学杂志》、《吉林医学》、《临床用药杂志》、《社区中医药杂志》、《中国药房杂志》等医学杂志。补充检索确定的相关文章附录的参考文献。

1.4 方法学评价 从随机方法、盲法、随机方案隐藏、失访病例及原因、意向治疗分析等方面对纳入研究的质量进行方法学评价。采用Jadad质量评分法，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5 资料提取 两名评价员分别单独评价、选择试验．并提取资料，如意见不一致，双方讨论协商解决。

1.6 统计学处理 统计分析软件使用Cochrane协作网提供的RevMan4．2。计数资料采用比数比表示(odds ratio，OR)，连续变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)表示，并给出95%可信区间(confidence intervals，CI)。对各研究进行异质性检验，当试验结果同质性较好时(P＞0．05)，采用固定效应模型(fixedefects mode1)合并效应量，当存在异质性时，首先排除临床异质性，然后采用随机效应模型(random effects mode1)。敏感性分析依照排除方法学质量低下的文献、固定效应模型与随机效应模型进行比较，此外，缺失或失访病例的计数资料将其视为治疗失败，进行敏感性分析，即“最差情况演示”分析。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图(funnel plot analysis)分析。

表1 纳入研究特征

2 结果

2.1 研究的特征与质量 最初检索确定36篇文章，18篇文章因重复、非临床研究或由于研究目的与本系统评价不符被排除，余18篇临床研究文章用于进一步评价。其中临床对照试验13篇，随机对照试验18篇。在18篇随机对照试验中试验组除常规对症治疗外合用了其他药物，9篇不符合纳入标准，最终有9篇文章(共计996例病人)纳入本系统评价。无一研究报告试验结束时的病残率、生命质量，提及退出及失访情况并进行不少于3个月的随访。详见表l。

2.2 临床疗效

2.2.1 近期有效率 有9篇研究(n=996例)报道了治疗组与对照组有效率(包括治疗有效与无效)的比较，各研究间无异质性差异(P=0.55)，合并OR：3.15(95%CI2.22～4.48)有统计学意义。结果表明应用丹红注射液治疗脑梗死可提高临床有效率。详见表2。

表2 有效率的Meta分析(固定效应模型)

2.2.2 神经功能缺损评分 2篇研究(n=136)采用神经功能缺损评分，显示研究间无统计学异质性(P=0.41)，结果显示丹红注射液较对照组可以降低神经功能缺损评分(WMD=-4.25，P=0.0005)，95%可信区间表明神经功能缺损评分最低可降低1.86分，最高可降低6.63分。详见表3。

2.2.3 血液流变学 4篇研究监测了534例病人的血粘度高切值，研究间有明显异质性(P＜0.01)；监测了512例病人的血粘度低切值，研究间有明显异质性(P＜0.01)；监测了537例病人的血黏度值，研究间有明显异质性(P＜0.01)；有3篇研究监测了528例病人的血红细胞压积值，研究间有明显异质性(P＜0.01)。以上四个对血流变学的研究均存在明显异质性，不能进行效应量的合并。详见表4～7。

表3 神经功能缺损评分的Mata分析—中药对照(固定效应模型)

表4 对血液流变学中血粘度高切值的Mata分析

表5 对血液流变学中血粘度低切值的Mata分析

2.2.4 不良反应 有6篇研究[4.5.7-10](n=796)报道了不良反应，3篇采用对治疗前后的血常规、尿常规、肝肾功能、血压、心电图等进行监测，显示治疗前后上述指标未见异常改变。其中3篇[4.5.10]提示在研究过程中未见不良反应。1篇[7]报道120例病人中1例出现头痛，1例出现皮肤潮红，1例出现消化道症状，经减慢静脉滴注速度后症状缓解。1篇60例病人[8]在研究中治疗组中2例出现血压不稳定，心功能不全，给予对症处理后好转。1篇[8]400例病人的研究报道有2例出现胃部不适，予对症处理后症状自行缓解。

表6 对血液流变学中血粘度的Mata分析

表7 对血液流变学中红细胞压积值的Mata分析

2.2.5 敏感性分析 因所纳入9篇研究均为低质量研究、未报道退出及失访病例情况，故无法进行剔除低质量研究后的敏感性分析及“最差情况演示”分析。

2.2.6 倒漏斗图分析 倒漏斗图显示不对称，提示存在发表性偏倚。

3 讨论

3.1 临床疗效 上述Meta分析结果表明，有9篇研究(n=996例)报道了治疗组与对照组有效率的比较，各研究间无异质性差异(P=0.55)，合并OR:3.15(95%CI2.22～4.48)，表明丹红注射液治疗急性脑卒中可提高近期有效率。但对于急性脑卒中病人而言，如何降低其病死率、致残率、提高生命质量、延长生存时间是治疗的重点，因而有必要进行较长期的随访(超过3个月)。然而，现有研究9篇均未提供近期死亡率，未能提供远期相应指标，故对重要结局指标不能得出肯定结论。

由于纳入研究未采用适当方法产生随机序列，未使用盲法、随机方案未隐藏、样本量小、仅用替代结局指标、存在潜在的发表偏倚，故丹红注射液的临床有效性可能因此受到夸大。

3.2 研究质量

3.2.1 随机质量 纳入的研究中9篇仅在文章中提及随机分组，未描述具体随机方法。无一篇研究报告使用恰当的随机方案隐藏，如中心随机、药房控制的随机或序列编码的密封不透光信封等。

3.2.2 盲法应用 9篇研究均对盲法的具体实施方法未加描述。国外方法学系统评价的研究表明，没有采用恰当的随机隐藏、没有采用双盲法及将退出或失访病例纳入分析将可能导致试验干预措施的疗效夸大50%。

3.2.3 样本含量 所有研究均未进行样本含量的计算。9篇研究中3篇研究[4.7.9]的样本例数大于100例，其余为小样本研究。而小样本的试验会因为随机误差使试验结果发生偏倚。

3.3 发表偏倚本评价 所用资料均为已发表的文献，缺乏灰色文献，倒漏斗图不对称提示存在发表性偏倚，可能与阴性结果的研究不易发表、纳入研究的方法学质量低下有关。本系统评价提示丹红注射液治疗急性脑梗死可能有一定优势，但因临床试验方法学质量低下直接影响到本系统评价结论的强度。因而丹红注射液治疗急性脑卒中的临床有效性及安全性有待进一步设计严谨的大规模多中心随机试验证实。

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