奥卡西平或卡马西平单药治疗部分性癫痫发作的Meta分析

彭 静，李 浩，宋新文，汪 洋，刘，许 琼（武汉市儿童医院，武汉市 430016）

癫痫是世界范围的常见病，其中70%的患者在开始药物治疗后很短时间内即可获得长期缓解。目前，卡马西平（Carbamazepine，CBZ）被推荐作为部分性癫痫发作患者的首选用药。奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是一种新型抗癫痫药，该药于2000年1月由美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，2003年底在我国上市。虽然OXC与CBZ在结构上相似，但在药动学、药物相互作用、药物不良反应（ADR）和剂量上存在显著差别，因此在临床上它们被看作不同的药物[1]。由于OXC无自身肝药酶诱导作用，生物利用度高，蛋白结合率低，疗效好[2]，临床曾经有人提出用OXC替代CBZ，但该建议一直存在争议[3]。本文对OXC和CBZ治疗部分性癫痫发作的疗效和安全性作一系统评价，为临床合理选择抗癫痫药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型。国内、外的随机对照试验（RCT），无论是否采用隐蔽分组或盲法。研究文献为全文文献，语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象。经临床诊断及实验室检查确诊的部分性癫痫发作患者。患者种族、年龄和性别不限。

1.1.3 干预措施。OXC单药治疗组与CBZ单药治疗组比较。

1.1.4 结局指标。①控制率（疗程中临床完全无发作）；②总ADR发生率；③严重ADR退出率。

1.2 检索策略

计算机检索 Cochrane（1996～2010.06）、PubMed（1987～2010.06）、中国医院数字图书馆（CHKD）（2002～2010.06），文件类型为RCT，Species：Human。英文检索词为“Oxcarbaze-pine carbamazepine”、“partial”，、“epilepsy”、“ seizure”。中文检索词为“奥卡西平”、“卡马西平”、“部分性癫痫发作”。

1.3 文献筛选、质量评价与数据提取

由2名评价员独立筛选文献，首先阅读题目与摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，而后交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。纳入文献质量评价按照《Cochrane系统评价员手册》5.0.0推荐的“偏倚风险评估”工具进行评价：1）随机方法是否正确；2）是否做到隐蔽分组；3）是否采用盲法；4）是否有失访或退出报道；5）是否有选择性报告结果；6）是否考虑其他偏倚情况。所有质量标准均满足者发生偏倚的可能性较低，评为A级；其中任意一条或多条部分满足者相应偏倚发生可能性中等，评为B级；任意一条或多条完全不满足者相应偏倚发生可能性较高，评为C级。数据提取使用自拟资料提取表，内容包括：研究者、例数、平均年龄、性别、平均给药剂量、疗程、结局指标。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.0.0软件对本系统评价关注的指标进行描述，二分类变量资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）为疗效分析统计量，连续性变量采用权重的均差（WMD）及其95%CI为疗效分析统计量，检验水平α＝0.05，使用χ2检验进行异质检验（检验水准α＝0.10）。同时，根据I2判断异质性大小，I2≤25%为低度异质性，25%～50%为中度异质性，≥50%为高度异质性。若研究间无异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析；如研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入文献特征

初检获得56篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入7篇RCT文献，剔除CBZ、加巴喷丁、拉莫三嗪、OXC和托吡酯5种药物的多中心研究1篇，因为其中OXC组统计样本在其他组统计样本开始后才纳入RCT，同一作者重复发表的文献1篇，最后入选5篇[4～8]，其中中文2篇，英文3篇。5个RCT共纳入454例癫痫病患者，其中OXC组232例，CBZ组222例。纳入研究的基本信息详见表1。

表1 纳入研究的基本信息Tab 1 Basic data of included studies

图1 OXC和CBZ控制部分性癫痫发作的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis of partial epilepsy seizure treated with oxcarbazepine and carbamazepine

2.2 纳入研究方法学质量评价

本研究纳入的5个RCT有3个为A级，2个为C级，结果详见表2。

表2 纳入文献方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 疗效评价

5个研究均报道了治疗的控制率，OXC组的控制率为58.99%（128/217），CBZ组的控制率为57.44%（112/195），Meta分析结果详见图1。同质性检验：χ2＝3.42，df＝4，P＝0.49＞0.10，I2＝0＜25%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR1.09，95%CI（0.73，1.64）]，差异无统计学意义（Z＝0.43，P＝0.67＞0.05），显示OXC和CBZ在部分性癫痫发作控制率上无明显差异。

2.4 安全性评价

2.4.1 总ADR发生率。 5个研究均报道了总ADR发生情况，报道较多的ADR有疲劳、嗜睡、头痛、头晕和呕吐等，OXC组总ADR发生率为44.78%（103/230），CBZ组总ADR发生率为57.73%（127/220），Meta分析结果详见图2。同质性检验：χ2＝3.96，df＝4，P＝0.41＞0.10，I2＝0＜25%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR0.61，95%CI（0.41，0.91）]，差异有统计学意义（Z＝2.42，P＝0.02＜0.05），显示OXC组总ADR发生率较CBZ组少。

2.4.2 严重ADR退出率。4个研究报道了严重ADR退出率，1个研究报道了因严重ADR而降低药量的情况，OXC组严重ADR退出率为9.34%（20/214），CBZ组严重ADR退出率为18.32%（37/202），Meta分析结果详见图3。同质性检验：χ2＝0.19，df＝3，P＝0.98＞0.10，I2＝0＜25%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析[RR0.51，95%CI（0.28，0.92）]，差异有统计学意义（Z＝2.22，P＝0.03＜0.05），显示OXC组严重ADR退出率较CBZ组少。

图2 OXC和CBZ总ADR的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of total incidence of ADR after giving oxcarbazepine and carbamazepine

图3 OXC和CBZ严重ADR退出率的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of drop-out rate resulted from serious ADR after giving oxcarbazepine and carbamazepine

2.5 发表性偏倚

用统计软件RevMan 5.0.0制漏斗图见图4，各试验均位于95%CI线内，表示无明显发表偏倚。

图4 OXC和CBZ控制部分性癫痫发作的漏斗图Fig 4 Funnel plot of partial epilepsy seizure treated with oxcarbazepine and carbamazepine

3 讨论

OXC是2004年FDA推荐作为新诊断的部分性癫痫一线用药。它是CBZ的10-酮类衍生物，通过阻断神经细胞的离子通道来发挥抗癫痫作用。由于OXC能够不经过P450酶直接转换成活性代谢产物单羟基衍生物，因此它的副作用以及与其它药物的相互作用比较少[3]。作为一种新型的抗癫痫药物，国内、外已有多篇报道[9～11]OXC作为单药或替代药用于不同年龄段的癫痫患者，均有较好的疗效和安全性，但大样本、多中心、高质量的研究并不多。Meta分析是以综合研究结果为目的，通过查阅文献，收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果进行的统计分析。其优点是将几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究及发表的研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据），因此更具说服力。本研究纳入的5个对照OXC和CBZ的疗效和安全性差异的研究，有3篇英文文献质量较高（A级）。结果显示，OXC和CBZ在部分性癫痫发作总控制率上无明显差异（OXC组为58.99%，CBZ组为57.44%），但OXC的ADR发生率和严重ADR退出率均低于CBZ。研究结论经过漏斗图检测，各试验均位于95%CI线内，表示无明显发表偏倚。

本次研究结果仍然存在一些局限：（1）研究质量问题。本次纳入的5个研究，样本量均不大，且其中有2篇报道方法学质量偏低（C级），主要问题为未采用合理的盲法，无法消除选择性偏倚；（2）本研究仅纳入OXC与CBZ单药的对比研究，与其它药物的对比研究及OXC替代其它药物的对比研究将在进一步的研究中报道。

综上所述，本次分析结果在安全性上与上述5篇文献结论基本一致，OXC治疗部分性癫痫发作疗效并不优于CBZ，但前者安全性较后者更好。OXC凭借比CBZ更好的耐受性，可用于治疗无法耐受CBZ或需长期服药控制的癫痫患者，特别是儿童、妇女等特殊人群。但是，二者在疗效上的差异仍有待进一步的证实，期望今后能通过对二者作用机制的揭示及更多大样本、多中心、高质量研究对其作进一步评价。

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