3种方案治疗儿童原发性遗尿症的药物经济学分析

熊一岚，万力生(深圳市儿童医院，深圳市 518026)

儿童原发性遗尿症(Primary nocturnal enuresis，PNE)指小儿自幼就有不自主、不合时宜的排尿，且多属无任何结构及神经异常的功能性遗尿。年龄大于5岁的儿童，每周夜间不自主遗尿3次以上者称为夜间遗尿症[1]。尽管遗尿症可采用药物、遗尿警报[2]、膀胱功能训练及中药、针灸等不同方法治疗，但目前国内外PNE治疗因口服醋酸去氨加压素(Desmopressin，商品名:弥凝)起效快、疗效明显和不良反应小等优势依然是首选药物。本研究运用药物经济学方法，对我院152例PNE患儿分别给予弥凝、弥凝合并奥昔布宁和弥凝合并中药温肾止遗汤三种方案药物治疗进行临床疗效、复发率和经济学比较，旨在为临床安全、有效、经济合理地用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2007年10月～2009年9月共152名5～15岁原发性遗尿患儿纳入研究。纳入标准:每周尿床次数≥3次且病程至少3个月;纳入研究前1个月内不服用任何影响夜间遗尿的药物;排除继发于糖尿病、脊柱裂等器质性神经和泌尿系统疾病的患儿;药物治疗按要求服满疗程，期间每周随诊1次;所有病例于治疗前和治疗结束时均在统一时间内进行日间、夜间尿比重测定;治疗前14天开始记录遗尿日记，并完成停药后至少6个月的随访研究。3组间年龄、性别、病程、遗尿频率等差异均无统计学意义，具可比性。病例资料详见表1。

1.2 给药方案

所有患儿服药前2小时限水，睡前排小便。给药方案详见表2。其中，温肾止遗汤基本方组成:黄芪、枸杞子、覆盆子、菟丝子、山茱萸、芡实、补骨脂、石菖蒲、桑螵蛸、金樱子、乌药、益智仁各10 g，炙麻黄、桂枝各5 g。

表1 病例资料Tab 1 Data of patients

表2 3组给药方案Tab2 Three therapeutic regimes

服用单纯醋酸去氨加压素组中，有27例2周后复诊时因对药物敏感度的个体差异，疗效不太明显，增量至0.2 mg·d－1。而联合中药汤剂组的醋酸去氨加压素片用量则基本采用4周后减量至0.05 mg·d－1，续用2周后再递减一半剂量至0.025 mg·d－1。3组病例均采用心理疏导，排尿习惯训练，合理饮食等常规辅助措施。

1.3 疗效判定

治疗结束后参照1998年国际儿童尿控协会(ICCS)的标准判断疗效:2周内遗尿的夜晚数目减少90%以上定义为完全反应，遗尿的夜晚数减少50% ～90%为部分反应，遗尿的夜晚数减少50%以下定义为无反应。完全反应和部分反应计为有效[3]。

1.4 成本的确定

成本是指社会在实施某一药物治疗方案或其它治疗方案的整个过程中所投入的全部财力资源、物质资源和人力资源的消耗，包括直接成本、间接成本和隐性成本。最小成本分析法是测算具有相同临床效果的不同治疗方案成本间的差异，即在证实安全性和有效性等同的情况下，以成本低的方案为优选方案，其观察指标是成本[4]。因3组接受治疗者均为门诊儿童，不存在住院费用及误工费等，加之3组药物其临床疗效、不良反应发生率相似，挂号费和检查费基本相同，且均为口服给药，故只计算治疗的药物直接成本。

药品价格:醋酸去氨加压素片(弥凝片，辉凌瑞典制药有限公司)0.1 mg，7.283元;奥昔布宁片(青岛首和金海制药)5 mg，0.845元;中药汤剂，每剂10.960元。由于A方案醋酸去氨加压素组实际上分成了两种服药剂量，第①种成本=7.283×56﹦407.85元;第②种成本=7.283×14+7.283×2×42=713.73元。最后得出的人均成本，用±s表示:A方案成本=569.79±82.61元;B方案成本=455.17±65.57元;C方案成本=894.17±120.39元。

1.5 统计分析

SPSS11.0软件包进行临床疗效、复发率等计数资料的χ2检验和治疗费用等计量资料的t检验。

2 结果

2.1 临床疗效

3种方案总有效率分别为94.12%、96.00%和98.05%，三者之间无统计学差异(P>0.05)，结果详见表3。

表3 3组疗效、不良反应和复发率比较Tab 3 Comparison of curative effects，ADR and recurrence rate among 3 groups

2.2 药品不良反应

本研究出现不良反应共4例，其中A方案观察到2例，阵发性头痛1例，恶心呕吐1例;B方案有1例头痛;C方案则有1例出现口干、便秘症状。3组间不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)。上述不良反应患儿均可耐受，未影响继续用药。

2.3 复发率

所有患儿完成停药后至少6个月随访研究，半年后3种方案的复发率分别为A方案23.53%、B方案14.00%、C方案3.93%。两两比较中，A与B和A与C的复发率区别有统计学意义(P<0.05)。

2.4 3组治疗前后夜尿比重与日尿比重差值、遗尿频率的比较

治疗后3种方案的夜尿比重与日尿比重差值均比治疗前增大(P<0.05)，治疗后遗尿频率均比治疗前显著减少(P<0.01)。但3种方案之间，无论是治疗前还是治疗后的组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 最小成本分析

由于不同药物治疗方案的组间效果差异(效果指标包括总有效率、夜尿比重与日尿比重差值及遗尿频率)均无显著统计学意义(P>0.05)，说明3种治疗方案效果相当，故采用最小成本分析法。经t检验，3组在人均药物治疗费用方面差异有显著性(P<0.05)。B方案的成本最低，C方案成本最高，而A方案相对B方案而言，成本增加，效果反而稍有降低。

表4 3组治疗前后夜尿比重与日尿比重差值、遗尿频率比较(±s)Tab4 The differences between day－time and night－time uric specific gravity and enuresis frequency in 3 groups before and after treatment(± s)

表4 3组治疗前后夜尿比重与日尿比重差值、遗尿频率比较(±s)Tab4 The differences between day－time and night－time uric specific gravity and enuresis frequency in 3 groups before and after treatment(± s)

治疗方案夜尿比重与日尿比重差值 遗尿频率(次/周)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A醋酸去氨加压素 51 0.004 5±0.001 0 0.009 8±0.001 9 6.64±1.53 0.n 88±0.20 B醋酸去氨加压素+奥昔布宁 50 0.004 9±0.001 3 0.009 3±0.001 6 6.40±1.49 0.87±0.17 C醋酸去氨加压素+中药汤剂 51 0.004 7±0.001 2 0.009 6±0.001 7 6.56±1.42 0.81±0.13

3 讨论

遗尿症严重影响小儿身心发育，影响患儿及其家庭的生活质量。目前已经证实，原发性遗尿症患儿夜尿增加是由于夜间抗利尿激素分泌不足或肾脏对DDAVP的敏感性降低所致。治疗儿童原发性遗尿症的一线药物人工合成抗利尿激素的进口药品醋酸去氨加压素片，费用较贵，疗程较长(一般2～3个月)，药物治疗虽起效快、安全性好，但停药后复发率高，且有一部分患儿对去氨加压素治疗的反应较差，使长期治愈率受到很大限制。因此，选择一种疗效显著，复发率低，不良反应少又经济的药物治疗方案非常重要。

醋酸去氨加压素与天然激素精氨酸加压素结构类似而其作用时间更长。去氨加压素治疗PNE的机制，认为能够促进肾小管和远曲小管对水的重吸收，减少夜间尿液的生成，从而减少尿液量和血管内压力，使膀胱颈部下降，逼尿肌收缩减少，遗尿症得到改善[5]。除直接下调尿量外，MullerD等[6]的研究还进行了一项临床试验，发现用去氨加压素治疗PNE患儿，患儿的短期记忆力明显提高，这又从另一个侧面证明了去氨加压素对中枢神经系统存在一定作用。从表2的给药方案中可以看出，A方案醋酸去氨加压素的用药剂量比其他两种联合方案的醋酸去氨加压素用量均要大。尽管醋酸去氨加压素的安全性已得到国内外大量大样本试验的证实[7]，但应用有效剂量的患者中还有可能出现头痛、恶心、胃痛等不良反应，长期超剂量服药还有增加水钠潴留和低钠血症的危害。由此可见，使用单一药物不仅受到其不良反应、复发率等的局限，而且很多表现为单一症状的遗尿患儿可能同时存在白天排尿功能障碍或者为复杂性遗尿[8，9]，这使近年来联合药物治疗更为普遍。

从人均治疗费用可见，醋酸去氨加压素与抗胆碱药奥昔布宁(Oxybutynin)联用的B方案成本最低。在单纯醋酸去氨加压素组51例患儿中有27例醋酸去氨加压素用量为0.2 mg，同比联合治疗组没有1例用量超过0.1 mg，因此联合用药组中的B方案花费更少，总有效率反而略有提升。抗胆碱能神经药物也是治疗PNE的常用药物，主要适用于膀胱功能紊乱，对抗利尿激素治疗无反应及夜间功能性膀胱容量降低或合并尿频、尿急、尿失禁等白天排尿功能障碍的遗尿患儿，其作用机理主要是通过与M2和M3受体结合而达到抗胆碱和平滑肌松弛的作用[9]。B方案的联合用药不仅增强了抗利尿作用，而且能稳定疗效，达到双重治疗的目的。

C方案醋酸去氨加压素合并中药温肾止遗汤的治疗成本最高，但有效率也最高，复发率最低。中医中药治疗本病具有辩证论治，方法灵活，调节机体的阴阳平衡及脏腑功能的特点。温肾止遗汤中菟丝子、枸杞子、肉桂、覆盆子填精培元，温阳固涩;伍以黄芪、益智仁、乌药等益气健脾，温肾理气;桑螵蛸、金樱子补肾助阳，固涩缩尿;麻黄、补骨脂宣通气机，散发津液;桂枝则能温经通阳，气化膀胱。临床结果显示，虽然C方案成本最高，但与A、B两方案相比，醋酸去氨加压素的用量逐渐递减，克服了突然停止服用DDAVP治疗后患儿ADH水平再次回落导致遗尿复发的缺陷，不良反应少，疗效稳固，停药后复发率仅为3.93%。这可能与该方能从根本上改善患儿体质，并增强机体对撤药后调节适应能力有关。但中药汤剂煎药麻烦，服用不便、口味不佳，长时间应用，有影响患儿依从性的缺点。

从本研究的经济学分析可知，3种方案在治疗儿童原发性遗尿症的总有效率上无显著性差异(P>0.05)，但方案B和方案C在治疗中各具备一定优势。方案B不仅治疗成本最低，复发率也比方案A明显降低。方案C的复发率结果最令人满意，远期疗效理想，对于那些经济上可以承受，尤其是难以治愈的复发患儿，推荐使用。

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